摘要：11月默沙东Keytruda一线治疗结直肠癌在中国拟纳入优先审评；抗感染新药来特莫韦（letermovir）在中国申报上市；四价人乳头瘤病毒疫苗在华获批新适应证；提交15价肺炎疫苗上市申请 ，冲击辉瑞60亿美元重磅产品 。
默沙东（MSD）的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab），以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定适应症为结直肠癌一线治疗。帕博利珠单抗此前在中国递交的6项新药上市申请均曾正式纳入优先审评。
帕博利珠单抗是默沙东开发的重磅PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高人体免疫细胞的抗癌反应。此前，该产品已在中国获批多个适应症，涉及癌种有黑色素瘤、鳞状/非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、PD-L1表达阳性NSCLC，以及食管鳞状细胞癌。另外，帕博利珠单抗用于特定复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者一线单药治疗的新药上市申请也已于今年7月被纳入优先审评，目前该申请正在审评审批中。
此次帕博利珠单抗在中国拟纳入优先审评，拟定适应症为结直肠癌一线治疗。根据公开信息，帕博利珠单抗已于今年6月底在美国获得结直肠癌的扩展适应症批准。具体为一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。
根据美国FDA早前发布的新闻稿，这一批准让帕博利珠单抗成为首个被批准不需与化疗联用，治疗该患者群体一线免疫疗法。同时，这也是基于MSI-H或dMMR生物标志物首次获批的一线免疫疗法，是分子生物学标志物筛选患者方面的又一突破。
据悉，FDA批准该适应症是基于一项多中心、开放标签、含活性对照的随机试验结果。该研究共纳入307例MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者，结果显示，帕博利珠单抗治疗的患者获得了显著改善的的无进展生存期（PFS），中位PFS达到16.5个月（vs 标准治疗组8.2个月。与化疗相比，帕博利珠单抗将患者的疾病进展或死亡风险降低40%。
晚期结肠癌是全球常见高发的恶性肿瘤。据统计，每年新发的患者约为136万，病死近70万，是全人类面临的一项巨大挑战。在中国，每年新发病例为37.6万。
11月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，默沙东（MSD）抗病毒药物来特莫韦（letermovir）提交四项新药上市申请并获得受理，包括注射液和片剂两种剂型。值得一提的是，该药已于2017年11月获得美国FDA批准，用于预防巨细胞病毒（CMV）感染和相关疾病。根据默沙东早前发布的新闻稿，来特莫韦是15年来在美国批准的第一种治疗CMV感染新药。
巨细胞病毒是一种常见病毒，可感染所有年龄段人群。通常，免疫系统正常的人在初次感染之后很少发生CMV症状，病毒通常保持无活性或潜伏在体内一生。但在机体免疫力降低时，可能会使病毒重新激活，导致症状性疾病或由其他病原体引起的继发性感染。临床上，CMV感染是异基因造血干细胞移植（HSCT）患者常见并发症之一，可导致包括胃肠道疾病、肺炎或视网膜炎等，增加患者移植失败和死亡风险。
来特莫韦是一种新型非核苷CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉）。公开资料显示，该产品具有新型抗CMV的作用，通过抑制巨细胞病毒末端酶复合物的活性，阻止病毒DNA的加工和包装，从而发挥抗病毒的作用。它与更昔洛韦及磷钾酸钠等DNA聚合酶抑制剂的不同之处在于，来特莫韦对CMV选择性更高，作用强度也有明显提高。
在中国，来特莫韦曾在今年6月获得CDE四项临床试验默示许可，拟开发适应症为：用于异基因造血干细胞移植的巨细胞病毒血清反应阳性的成人受者[R+]预防CMV再激活和疾病。
在美国、欧盟和日本，来特莫韦曾被授予孤儿药资格预防巨细胞病毒疾病。2017年11月，FDA批准来特莫韦口服片剂和静脉注射液，对于接受异基因造血干细胞移植后CMV血清呈阳性的成人患者，可用于预防CMV感染和相关疾病。
根据一项在CMV血清阳性异基因HSCT的成人移植患者中进行的多中心，双盲，安慰剂对照的3期临床试验，研究主要疗效终点是移植后第24周临床上显著的CMV感染的发生率。结果显示，在565名接受治疗的患者中，与安慰剂组相比，在移植后第24周时，试验组的患者出现临床上显著的CMV感染的比例为18％（vs 42％）。在移植后第14周内，这一数据为8％（vs 39％）。在CMV重新激活的高风险和低风险人群中，疗效结果一致。另外，试验组与安慰剂组全因死亡率分别为12％和17％。
根据默沙东早前发布的新闻稿，研究结果表明，来特莫韦在易感患者人群中，预防了临床显著的巨细胞病毒感染，取得了降低死亡率的重大进展。默沙东研究实验室（Merck Research Laboratories）高管曾指出，来特莫韦是15年来在美国批准的第一种CMV感染新药，它延续了默沙东公司长期以来为解决严重传染病提供重要新疗法的传统。
11月23日，默沙东宣布，其研发的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（下称“四价HPV疫苗”）应用于9-19岁女性适应证已获得国家药监局上市批准。这意味着该疫苗已拓宽至9-45岁适龄女性的接种，仍采用三剂免疫接种程序。四价HPV疫苗适用于预防因高危HPV16/18型所致的宫颈癌、 2级和3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和宫颈原位腺癌（AIS），以及1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）。
11月23日，默沙东宣布已经向美国FDA和欧盟EMA提交了15价肺炎球菌结合疫苗V114的上市申请，用于18岁以上成人的肺炎球菌感染以及细菌性肺炎的预防。
V114如果获批上市，将会对辉瑞13价肺炎球菌多糖结合疫苗Prevenar 13 （沛儿13）的市场格局造成冲击。因为V114不仅包含了Prevenar 13 的全部13种血清型（1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F），同时增加了2种在老年人侵袭性肺炎球菌疾病中很常见的血清型22F和33F，当前市面上的肺炎疫苗产品均未被覆盖这两种血清型。Prevenar 7/13是辉瑞的当家产品，2019年全球销售收入近60亿美元，对辉瑞整体销售收入的贡献高达11%。
V114曾于2019年1月获得FDA授予的突破性疗法资格，用于预防6周~18岁儿科人群以及18岁以上成人的侵袭性肺炎球菌疾病的预防。默沙东此次递交申请主要基于在不同人群中开展的多项II期和III期研究的结果，包括健康人群和高风险人群（比如伴有慢性病、HIV感染人群、65岁以上老年人群）。
肺炎球菌疾病是一种由肺炎球菌感染所引起的疾病类型，其中包括肺炎、鼻窦炎和中耳炎等非侵入性疾病、以及脑膜炎等的侵入性疾病。肺炎球菌有90多种不同类型，它们对成人和儿童影响不同。研究发现，血清型22F和33F引起的侵袭性肺炎球菌疾病与较高的病死率和成人住院时间延长相关。
今年9月，默沙东宣布了两项评估V114安全性和免疫原性的III期研究的一线结果。在III期PNEU-AGE研究中，50岁以上人群接种V114的免疫应答率不劣于PCV13，在对22F和 33F血清型引起的应答方面则V114效果更优。在另一项III期PNEU-TRUE研究中，50岁以上健康受试者接种不同批次V114之后对其覆盖的15种血清型产生了一致的免疫学应答，达到了免疫原性的主要终点。
面对V114的挑战，辉瑞自然没有束手待毙，其正在大力开发新一代的20价肺炎球菌结合疫苗PF-06482077（20vPnC）。20vPnC疫苗包含了Prevnar 13所包含的全部13种血清型肺炎球菌菌株，以及额外7种在全球范围内引起侵袭性肺病和肺炎的常见血清型肺炎球菌菌株，因此20vPnC几乎覆盖了导致美国和全球肺炎疾病流行的20种主要血清型肺炎球菌菌株，也是辉瑞王牌产品Prevnar 13的升级产品，也曾于2018年9月20日获得FDA突破性疗法认定，用于预防18岁以上成人的肺炎球菌侵袭性疾病和肺炎。
今年3月18日，辉瑞公布了20vPnC一项III期临床研究的顶线结果。该随机、双盲研究（NCT03760146）入组了3880例无肺炎疫苗接种史的18岁以上成人受试者，主要终点是60岁以上人群接种20vPnC、Prevnar 13或PPSV23的免疫效力差异，18岁以上人群接种20vPnC的安全性。次要终点是18~59岁人群接种20vPnC、Prevnar 13或PPSV23的免疫效力差异。
结果显示，60岁以上成人接种20vPnC疫苗1个月后，对Prevnar 13所包含13种血清型肺炎球菌菌株产生的免疫效力不劣于接种Prevnar 13，对PPSV23所包含额外7种血清型肺炎球菌菌株中的6种所产生的免疫效力不劣于接种PPSV23，对其中1种血清型菌株的免疫效力没有达到非劣标准，但差距很小。18-59岁成人接种20vPnC疫苗后，对20种血清型菌株的免疫效力相比对照组均达到非劣标准。18岁以上人群接种20vPnC疫苗后的安全性和耐受性整体良好。
辉瑞还公布了在42~98天新生儿中接种20vPnC的概念性验证结果，表明新生儿接种第3剂20vPnC之后对所有20种血清型都产生了免疫应答。更早年龄段的人群覆盖也是辉瑞应对默沙东挑战采取的措施之一。
辉瑞也曾宣布计划在今年底提交20vPnC的上市申请。