摘要：11月百济神州引进的抗癌新药迪妥昔单抗上市申请；瑞复美获批第三个适应症 治疗复发/难治性惰性淋巴瘤；地舒单抗在中国获批预防实体瘤骨转移等引起的SRE。
11月4日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，百济神州与EUSA Pharma等公司共同递交了迪妥昔单抗注射液的上市申请，并获得CDE受理。根据公开信息，迪妥昔单抗是今年初百济神州从EUSA Pharma引进的GD2靶向单克隆抗体QARZIBA（dinutuximab beta）。该产品已于今年9月被CDE纳入优先审评，拟开发用于多种神经母细胞瘤。
神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的癌症之一。它是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高危神经母细胞瘤的儿童通常经历许多轮复杂而密集的治疗，包括化疗、手术、干细胞移植、放疗等。然而，数据显示，即使采用高度强效的治疗，患者的生存率仍低于50%。因为恶性程度高，治疗难度大，它被称为“儿童肿瘤之王”。
公开资料显示，dinutuximab beta可以与神经母细胞瘤细胞过度表达的特定靶标GD2结合。它可以诱导双重免疫机制，使免疫系统破坏神经母细胞瘤的癌细胞。今年1月，EUSA Pharma与百济神州签署协议，前者授权百济神州在中国大陆独家开发和商业化dinutuximab beta的权利。
根据一项名为APN311-302的关键3期临床研究，在高危神经母细胞瘤一线治疗的维持阶段使用dinutuximab beta，事后分析显示，与未使用免疫疗法的患者（n=450）相比，接受dinutuximab beta治疗的患者（n=367）生存期得到了改善，三年总生存（OS）率提高了12％，五年时OS率约为65％（vs 50％）。
研究还显示，未接受过免疫治疗的患者在治疗维持期中使用dinutuximab beta，也可用于防止某些高危神经母细胞瘤患儿复发或进展。
2017年，dinutuximab beta获得欧盟委员会批准用于治疗一岁以上的先前接受过诱导化疗并达到部分缓解的高危神经母细胞瘤患者，随后进行清髓性治疗和干细胞移植，或者复发或难治性神经母细胞瘤的患者，无论是否有残留病灶。治疗复发性神经母细胞瘤患者之前，应采取适当措施稳定任何疾病进展。在复发/难治性患者以及接受一线疗法并未达到完全缓解的患者中，dinutuximab beta应与白细胞介素-2（IL-2）联用。
根据百济神州早前发布的新闻稿，dinutuximab beta是欧洲药品管理局（EMA）唯一批准的用于治疗高危神经母细胞瘤的靶向肿瘤免疫疗法。同时，它已获得中国国家药监局的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。
11月19日，根据NMPA药品批件发布通知显示，百济神州的来那度胺（瑞复美）获得新的药品批准文号。该药拟用于与利妥昔单抗合用，治疗复发或难治性惰性淋巴瘤（滤泡性或边缘区淋巴瘤）患者的上市申请（JXHS1900151 /JXHS1900152 /JXHS1900153）曾获药品审评中心（CDE）纳入优先审评，理由是具有明显治疗优势。此次获得的批准文号关联的受理号和去年初纳入优先审评受理号一致，意味着来那度胺用于治疗复发或难治性惰性淋巴瘤正式在中国获批！
来那度胺的这一新适应症上市申请主要基于一项关键3期临床试验AUGMENT的结果。AUGMENT是一项随机、双盲、多中心的临床试验，共有358例复发或难治性滤泡型淋巴瘤及边缘区淋巴瘤患者入组该试验。研究结果显示：在中位随访时间为28.3个月的情况下，瑞复美与利妥昔单抗组合显著提高了患者的无进展生存期（PFS）；与对照组相比，患者疾病进展或死亡风险降低了54%，中位PFS提高了两年多（39.4个月 VS 14.1个月）。此外，来那度胺与利妥昔单抗组患者的总缓解率（78% VS 53%）、持续缓解时间（37个月 VS 22个月）也显著高于对照组。
滤泡型淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）是两种主要的惰性淋巴瘤，其中FL是最常见的亚种，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率的20%-25%，其次为MZL，约占所有NHL发病率的5%-17%。根据世界卫生组织（WHO）2018年世界癌症发病与死亡报告（Globocan 2018）估计，中国有88,090例NHL病例。FL与MZL在先前接受治疗的情况下无法被根治，现有治疗方案在有效性和安全性上又十分局限，加上患者通常高龄多有并发症，目前这一领域存在高度未被满足的医疗需求。
瑞复美是百时美施贵宝公司（BMS）旗下新基公司（Celgene）开发的一种口服免疫调节药物，主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤等血液癌症。2017年7月，百济神州通过与新基公司达成战略合作获得了该药在中国的独家经销权。自2013年首次在中国获批上市以来，瑞复美在中国获批两项针对成年多发性骨髓瘤患者的适应症。
11月20日，百济神州宣布NMPA已批准安加维®（地舒单抗注射液）用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件（SRE）。安加维®由安进公司（Amgen）开发，百济神州根据今年早先达成的全球肿瘤战略合作获得其授权。此外，安加维®在中国已获批用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤（GCTB）患者，并完成商业化上市。
安加维®获批用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE是基于共入组7000余例患者的四项随机全球临床试验的结果（NCT00321464、 NCT00330759、NCT00321620及NCT01345019）。在每项试验中，主要评价指标为安加维®对比标准疗法，能够在首次出现SRE时间上展示非劣效性。支持性的次要评价指标分别为能够在首次出现SRE时间上、在首次及往后SRE时间上展示优效性。在预先设定的治疗乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以及包括非小细胞肺癌在内的其他实体瘤骨转移的综合分析中（p值<0.0001），安加维®较标准疗法，能够显著延长首次出现SRE的时间。在治疗多发性骨髓瘤引起的溶骨性病变中，安加维®在延长首次出现SRE时间上不劣于标准疗法。
关于实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件
骨转移通常由于癌细胞从原发肿瘤转移至骨组织引起。骨组织是第三大常见癌细胞转移部位，位列肺部和肝脏之后。尽管所有肿瘤均可能扩散并转移至骨组织，前列腺癌和乳腺癌是最常见引起骨转移的肿瘤类别，占所有病例七成。溶骨性病变是骨转移的一种，具有损害正常骨组织的特点，多达九成的多发性骨髓瘤患者在患病期间会出现溶骨性病变。