摘要：11月罗氏罗氏Tecentriq联合Avastin疗法在欧获批； 流感新药Xofluza获FDA批准新适应症；CD3×CD20双抗Glofitamab首次在华启动临床；靶向P13K/AKT信号通路的抗癌药ipatasertib，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq，atezolizumab），以及“不限癌种”个体化药物entrectinib在中国获批临床。
11月2日，罗氏宣布，欧盟委员会已批准Tecentriq®（atezolizumab）与Avastin®（bevacizumab，贝伐单抗）联合用于治疗未接受过系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）成人患者。
此次批准是在欧洲药品管理局（EMA）人类用医药产品委员会（CHMP）于2020年9月发表积极推荐意见之后做出的。2020年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准Tecentriq与Avastin联合治疗未接受系统治疗的不能切除或转移性HCC患者。此外，中国国家医药产品监督管理局于2020年10月也已批准了该组合疗法，治疗先前未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。另外，Tecentriq联合Avastin最近也被列为欧洲医学肿瘤学协会（ESMO）推荐用于治疗不能切除HCC的I类推荐药物。
其中Tecentriq是一种单克隆抗体，旨在与PD-L1蛋白结合，PD-L1蛋白在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞。同时作为一种癌症免疫疗法，该药物可能与其他免疫疗法、靶向药物和广泛癌症的各种化学疗法作为基础性的联合伙伴。Tecentriq此前已获得批准单独使用或与各种形式的靶向治疗和/或化学疗法相结合用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、某些类型的转移性尿路上皮癌以及PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌。在美国，Tecentriq还被批准与Cotellic®（cobimetinib）和Zelbaraf®（vemurafenib）联合用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。
而Avastin是静脉输注的生物抗体，专门与一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质结合，这种蛋白质在肿瘤的整个生命周期中起着重要的作用，主要用以发展和维持血管，这一过程被称为血管生成。肿瘤血液供应被认为是肿瘤在体内生长和扩散（转移）的关键Avastin的作用是通过直接与VEGF蛋白结合来干扰肿瘤的血液供应，以防止与血管细胞上受体的相互作用，具有抗血管生成作用。此外，通过抑制VEGF相关的免疫抑制、促进T细胞肿瘤浸润和启动针对肿瘤抗原的T细胞反应，Avastin还可以进一步增强Tecentriq恢复抗癌免疫的能力。因此Tecentriq和Avastin联合治疗方案可以增强免疫系统对抗多种癌症的潜力。
11月24日，罗氏（Roche）宣布美国FDA已批准其Xofluza （baloxavir marboxil）的补充新药申请（sNDA），用于12岁及以上人群在接触流感患者后的预防流感（称为“暴露后预防”）。新闻稿指出，Xofluza是首个获批用于暴露后预防的单剂量流感药物。
一项单剂量Xofluza对暴露后预防的3期临床研究BLOCKSTONE评估结果近期发表在《新英格兰医学杂志》上。3期临床研究BLOCKSTONE评估了Xofluza与安慰剂相比，作为与流感患者一起生活的家庭成员（成人和儿童）的预防性治疗效果。Xofluza对暴露于流感患者的家庭接触成员单次口服给药后的流感预防效果显示具有统计学意义，12岁及以上家庭成员发生流感的比例在接受Xofluza治疗的受试者中为1%，在安慰剂治疗组中为13%。Xofluza在本研究中耐受性良好，未发现新的安全性信号。
Xofluza是由罗氏和盐野义制药公司（Shionogi）合作研发的一款“first-in-class”的单剂量口服药物，只需服用一次就可以见效。该药能够对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9，H5N1）起作用。与其它抗流感药物皆通过靶向神经氨酸酶来防止病毒传播的作用机制不同，Xofluza通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，来起到抑制病毒复制的作用。
Xofluza是20年来首个获得FDA批准的新型抗病毒药物。Xofluza此前曾在美国获批用于治疗A型和B型流感，用于治疗12岁及以上的急性、无并发症流感患者，这些患者健康状况良好或有患流感严重并发症的高风险，并且症状持续时间不超过48小时。当前，罗氏正在向FDA确认Xofluza作为治疗和预防1-12岁儿童急性单纯性流感的潜在适应症。Xofluza还在3期临床研究中作进一步评估，用于包括1岁以下的儿童（NCT03653364）以及用于减少流感从感染者传播给健康人群的潜力（NCT03969212）。
值得一提的是，本月初，该药在中国提交的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：用于12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。6天前，该药获中国国家药监局药品审评中心（CDE）公布正式列入第三批临床急需境外新药名单。
11 月 10 日，Insight 数据库显示，罗氏首次在华启动了双抗 Glofitamab 临床试验。该双抗来源于罗氏的 TCB 技术平台，2020 年信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作，开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双特异性抗体，Glofitamab 亦来自于此平台。
Glofitamab 是罗氏开发的靶向 CD20 和 CD3 的一款双特异性抗体，其中 CD20 位点使用的是二代人源化 CD20 单抗奥妥珠单抗的结合位点。
2020 年 6 月，信达与罗氏达成 20 亿美元战略合作，基于罗氏的 TCB 双抗平台和通用型 CAR-T 平台，共同研究、开发和商业化多款双特异性抗体和细胞治疗产品。
此前，信达已经是国内双抗布局最广的企业，除了多个临床前项目，进入临床的也已有 6 款；与罗氏达成合作后，依托罗氏在 2:1 T 细胞双特异型抗体上的平台优势，信达的创新型双特异性抗体产品链也得到了巩固和拓展。
目前 Glofitamab 已在国外启动了 7 项临床试验，包括单药或联用治疗 CD20 阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）及其他血液癌症。最高进展至临床 III 期。
在今年的 EHA 年会上，罗氏报告了 glofitamab 在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）中的 I 期剂量递增研究的积极结果。在中位接受了三线治疗后的 NHL 患者中，glofitamab 显示了强大的临床疗效，包括更持久的缓解和可控的安全性。
罗氏公司（Roche）3款新药临床试验申请获得默示许可，分别是靶向P13K/AKT信号通路的抗癌药ipatasertib，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq，atezolizumab），以及“不限癌种”个体化药物entrectinib。值得一提的是，这3款新药均具有“广谱抗癌”的潜力，即靶向驱动癌症的特定基因特征，而不是肿瘤起源的组织类型。
目前，中国尚未有“不限癌种”疗法获批。但越来越多的不限癌种疗法已经迈入或正在迈入临床阶段。这也意味着，中国患者有望在不久的将来迎来“广谱抗癌”疗法，进入广谱抗癌时代。
Ipatasertib：靶向P13K/AKT信号通路
Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。PI3K/AKT信号通路是一条促进肿瘤发生、肿瘤耐药和代谢改变，且非常活跃的信号通路之一，被认为是肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制之一。因此，抑制PI3K/AKT信号通路可以防止癌细胞生长和生存，也可能逆转肿瘤细胞对免疫疗法的抗性。
此次ipatasertib在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变阳性实体瘤。研究表明，在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT信号通路失调的现象。因此，AKT也被认为是一个广谱抗癌的新靶点。
此前，ipatasertib已在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期临床试验中，达到其中一个主要终点。在携带PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib联合疗法可显著提高患者的放射学无进展生存期（rPFS）。
在针对三阴性乳腺癌（TNBC）方面，ipatasertib与阿替利珠单抗和化疗联用一线治疗TNBC的1b期临床试验结果显示，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的情况下，联合疗法达到73%的客观缓解率（ORR）。另一项名为LOTUS的2期临床试验显示，ipatasertib在治疗通过分子诊断筛选的TNBC患者时，将疾病进展和死亡风险降低56%。
阿替利珠单抗：PD-L1抑制剂
阿替利珠单抗是一款由罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司开发的抗PD-L1单克隆抗体。它通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，来识别和攻击肿瘤细胞。此前，该产品已在全球获批膀胱癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌等多个适应症。值得注意的是，目前已有多个临床试验正在检验PD-L1抑制剂在“不限癌种”适应症方面的疗效。
此次阿替利珠单抗在中国获批临床，拟开发适应症有两项。一是阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇以及二甲双胍用于既往未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者；二是阿替利珠单抗加贝伐珠单抗联合顺铂和吉西他滨用于既往未接受过全身治疗的晚期胆道癌患者。
在针对三阴乳腺癌方面，阿替利珠单抗已于2019年3月在美国获得批准，与白蛋白紫杉醇联合治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者。在一项名为IMpassion130的3期临床试验中，该款组合疗法将患者疾病恶化和死亡风险降低40%，中位PFS高达7.4个月（vs 4.8个月）。而二甲双胍治疗三阴乳腺癌的早期研究则曾登上Nature等杂志，在动物肿瘤模型中，二甲双胍与血红素、PD-1抗体、BCL-2抑制剂等联合使用均能对乳腺肿瘤细胞产生杀伤作用。这为阿替利珠单抗联合二甲双胍用于三阴乳腺癌提供了一定科学依据。
在针对晚期胆道癌方面，一项在2020年美国癌症研究协会（AACR）上公布的随机多中心2期研究结果显示，与单用阿替利珠单抗相比，阿替利珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼治疗胆道癌达到了其主要终点并显著延长了无进展生存期。
值得一提的是，阿替利珠单抗已于今年2月在中国获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，其一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌的新适应症也在今年10月再次获批。
Entrectinib：靶向ROS1和NTRK基因融合
Entrectinib是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌，非小细胞肺癌（NSCLC），胰腺癌等。研究显示，这款“不限癌种”的精准抗癌疗法在治疗NTRK融合阳性实体瘤患者中，达到57.4%的客观缓解率，而且达到54.5%的颅内客观缓解率。
此次entrectinib胶囊/片在CDE获得3项临床试验默示许可，拟开发适应症均为：用于治疗携带特异性致癌基因改变或潜在的预测性生物标志物的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。此前，该产品还在中国获批多项临床试验，适应症有：NTRK阳性实体瘤儿童患者，携带ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，NTRK1/2/3基因突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。
值得一提的是，entrectinib的“不限癌种”适应症已于2019年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者，成为美国FDA批准的第三款“不限癌种”抗癌疗法。同时，该产品还被批准用于携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者。