摘要：阿斯利康/第一三共ENHERTU在美获优先审评；阿斯利康用于降低急性缺血性卒中风险，替格瑞洛获FDA批准；Forxiga治疗慢性心衰、Lynparza两项适应症在欧盟获批；治疗慢性淋巴细胞白血病，BTK抑制剂获欧盟批准
10月28日，阿斯利康和第一三共宣布ENHERTU®（fam trastuzumab deruxtecan nxki）用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的补充生物制品许可证申请（sBLA）已经被美国FDA接受，并获得优先审评资格。该申请的《处方药使用费法案》生效日期为2021年第一季度。阿斯利康和第一三共离获得一种新的潜在畅销药物又近了一步。
据了解，HER2阳性的晚期或转移性胃癌的一线治疗建议是化疗联合曲妥珠单抗（一种抗HER2的药物），研究表明，联合化疗可以提高患者的生存率。对于进展为转移性胃癌的一线治疗，最初可以使用抗HER2药物治疗，但进展后的治疗目前尚无其他经批准的HER2靶向药物。
据悉，此次sBLA是基于2期临床试验DESTINY-Gastric01的积极结果。这是一项开放标签、多中心、随机对照试验，在188例来自日本和韩国的HER2阳性（定义为IHC3+或IHC2+/ISH+）、晚期胃腺癌或GEJ腺癌患者中，对ENHERTU与（研究者选择的）化疗方案的安全性和有效性进行了比较。其中，入组患者在接受两种或两种以上药物治疗中疾病发生进展，包括氟嘧啶、铂类化疗和曲妥珠单抗。研究中，患者按2:1随机分组接受ENHERTU 6.4mg/kg或化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗）每三周1次。
试验的主要终点是经独立中心审查评估的患者客观缓解率（ORR）。另外，一个关键的次要终点是总生存率（OS）。如果主要终点具有统计学意义，则在预先规定的中期分析中进行分层评估。其他疗效终点包括无进展生存期、反应持续时间、疾病控制率和在初次独立审查后至少四周在已确认的反应中进行随访扫描评估确认ORR。该试验表明，与化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗）相比，接受ENHERTU治疗患者ORR和OS有统计学意义和临床意义的改善，其中ENHERTU组患者ORR为51%，而对照组仅为14%；该药物的OS也更长，中位数为12.5个月，对照组为8.4个月，达到主要终点和关键的次要终点之一。
并且在DESTINY-Gastric01中，ENHERTU的安全性和耐受性与1期临床试验的胃癌队列组中观察到的、以及先前公的治疗其他肿瘤试验中观察到的一致。治疗引起最常见的3级或更高级别的不良反应是中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少和食欲下降。经独立评审委员会确定，在125例接受ENHERTU治疗的患者中，有12例（9.6%）确诊为治疗相关间质性肺病（ILD）或肺炎，大多数病例为1级或2级，无5级（ILD相关死亡）。
ENHERTU是一种HER2导向抗体和拓扑异构酶抑制剂的结合物，属于抗体药物结合物（ADC）。ADC类药物可以靶向肿瘤，其通过连接到某种单克隆抗体上的结合物，将细胞毒性化学疗法（“有效载荷”）传递给癌细胞。ENHERTU设计为由一个HER2单克隆抗体通过一个四肽连接体连接到拓扑异构酶I抑制剂有效载荷上。由阿斯利康和第一三共共同开发的这款药物（5.4mg/kg）在美国和日本已获得批准用于治疗不能切除或转移的HER2阳性乳腺癌成年患者，这些患者在其癌症转移情况中接受了两种或两种以上基于抗HER2的治疗方案。
就在得到优先审评资格5个月前，ENHERTU先获得了美国FDA突破性疗法指定，用于治疗患有不能切除或转移的HER2阳性胃腺癌或GEJ腺癌患者，这些患者先前已接受过两种或两种以上的治疗方案，包括曲妥珠单抗。此外，该药物治疗胃癌（包括GEJ腺癌）还获得了FDA的孤儿药指定。在这款药物的研发上，阿斯利康向合作伙伴投入了近70亿美元，其中包括13.5亿美元的预付款，而优先审评也大大提前了此前预计该药物的批准日期。
很显然，ENHERTU现在已经比竞争对手罗氏Kadcyla走得更远了，后者5年前在一项针对同一适应症患者二线治疗的2/3期试验中失败了。最终导致该药销售放缓，且销售峰值从预估的20多亿美元降至10亿美元左右。而分析师预测，ENHERTU销售峰值很可能超过20亿美元，第一三共曾预计为45亿美元。在通过Imfinzi和Tagrisso等项目来加强癌症部门实力的同时，阿斯利康CEO Pascal Soriot很可能在其任期内再填一款畅销药。
11月6日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其替格瑞洛（ticagrelor，Brilinta）在美国获批用于降低急性缺血性卒中（俗称“中风”或“脑梗”）的风险，这些卒中患者的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）卒中量表评分≤5或具有高危短暂性脑缺血发作（TIA）发作的风险。今年7月，美国FDA曾授予该适应症的上市申请优先审评资格。
美国FDA的批准是基于名为THALES的3期试验的积极结果，该试验显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合替格瑞洛可显著降低急性缺血性卒中或TIA患者的卒中和死亡复合终点的发生率，使卒中和死亡主要复合终点的发生率降低17%（绝对风险降低=1.1%；风险比0.83；95%置信区间0.71-0.96，p=0.015）。该联合疗法的安全性（严重出血事件）特征与替格瑞洛单药一致，该试验完整数据发表于《新英格兰医学杂志》。
卒中是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一。缺血性卒中是由于大脑某一区域的血液供应受阻塞引起的，TIA是大脑某一区域的血液供应暂时受阻，导致症状仅持续很短时间。在美国，每40秒就有人中风，每4分钟就有人死于中风。
替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板活化而发挥作用。替格瑞洛联合阿司匹林已被证实可显著降低急性冠状动脉综合征（ACS）或有心脏病发作史患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，MACE定义为心肌梗死、卒中或心血管死亡。
替格瑞洛最早于2011年7月20日获FDA批准用于急性冠状动脉综合征（ACS）患者，降低血栓性心血管事件的发生率；今年上半年，美国FDA批准了其新适应症，降低冠状动脉疾病高危患者首次心脏病发作或中风的风险。替格瑞洛最早于2012年11月22日获中国药监局批准，用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。其扩大获批适应症的注册申请也正在中国和欧盟接受监管审查。
11月5日，阿斯利康2款药物SGLT2抑制剂Forxiga（dapagliflozin，达格列净）和Lynparza（olaparib，奥拉帕利）在欧盟监管方面传来喜讯。在同一日，该公司还公布了2020年第三季度业绩报告，上述2款药物均表现不俗，同比分别增长32%和42%。
——Forxiga治疗心力衰竭
欧盟委员会批准Forxiga一个新的适应症，用于治疗伴和不伴2型糖尿病的症状性射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）成人患者。值得一提的是，Forxiga是第一个被批准治疗HFrEF的SGLT2抑制剂。
该批准基于里程碑3期DAPA-HF试验的结果。数据显示，在HFrEF成人患者（伴或不伴2型糖尿病）中，联合标准护理时，与安慰剂相比，Forxiga将心血管（CV）死亡和心衰事件恶化（心衰住院、紧急心衰就诊）复合终点风险显著降低26%。该试验中，Forxiga的安全性与该药现有的安全性一致。
——Lynparza治疗卵巢癌
欧盟委员会批准Lynparza，联合贝伐单抗一线维持治疗同源重组缺陷（HRD）呈阳性的晚期卵巢癌患者，具体为：完成一线铂类化疗和贝伐单抗治疗后病情处于缓解期（完全或部分缓解）、由乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变和/或基因组不稳定性（genomic instability）所定义的HRD阳性的晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌）成人患者。
该批准基于3期PAOLA-1试验的亚组分析结果。数据显示，在HRD阳性晚期卵巢癌患者中，与标准护理（SoC）贝伐单抗单药维持治疗相比，Lynparza联合贝伐单抗维持治疗：（1）将疾病进展或死亡风险显著降低67%（HR=0.33）、无进展生存期显著延长（中位PFS：37.2个月 vs 17.7个月）。（2）将第二次疾病进展时间（PFS2）显著推迟（中位PFS2：50.3个月 vs 35.3个月）。
——Lynparza治疗前列腺癌
欧盟委员会批准Lynparza，用于治疗在先前治疗（包括一种新型激素制剂）中病情进展、携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。BRCA1/2突变是同源重组修复（HRR）基因突变的一个亚群。
该批准基于3期PROfound试验的亚组分析结果。数据显示，在BRCA1/2突变的mCRPC患者中，与标准护理药物（Xtandi或Zytiga）相比，Lynparza治疗：（1）将疾病进展或死亡风险显著降低78%、显著延长放射学无进展生存期（中位rPFS：9.8个月 vs 3.0个月）；（2）将死亡风险显著降低37%、显著延长总生存期（中位OS：20.1个月 vs 14.4个月）。
11月9日，阿斯利康靶向抗癌药Calquence（acalabrutinib）获得欧盟委员会批准，该药是下一代选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。CLL是成人群体最常见的白血病类型。此次批准，将为欧洲的CLL患者提供一种新的无化疗治疗方案。
该批准基于2项III期临床试验（ELEVATE-TN，ASCEND）的阳性结果。数据显示，在既往未接受治疗的CLL患者以及复发或难治性CLL患者中，与标准护理相比，Calquence显示出优越的无进展生存期（PFS）和良好的耐受性。2项研究的中期结果分别发表于《柳叶刀》（The Lancet）和《临床肿瘤学杂志》（JCO）。
ELEVATE-TN 3期试验在既往未接受治疗的CLL患者中开展，结果显示显示，与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法、Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险分别显著降低90%和80%。
ASCEND 3期试验在复发或难治性CLL患者中开展，数据显示，在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组（IdR[利昔单抗+idelalisib]或BR[利妥昔单抗+苯达莫司汀]）为68%。
Calquence是一种高度选择性、强效、共价BTK抑制剂，可与BTK共价结合抑制其活性。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，参与B细胞的增殖、运输、趋化和粘附，是治疗血液系统恶性肿瘤的重要靶点。
Calquence在美国已被批准治疗CLL和小细胞淋巴瘤（SLL），并在其他一些国家也被批准治疗CLL。此外，Calquence还在美国和其他几个国家被批准治疗套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
作为广泛临床开发项目的一部分，目前，Calquence正在20多项临床研究中进行评估，治疗B细胞二线治疗，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL)和其他血液学恶性肿瘤。