摘要：强生Darzalex皮下制剂获美国FDA批准用于一线治疗；FDA批准Darzalex Faspro治疗轻链淀粉样变性病。
强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Darzalex（daratumumab）皮下（SC）制剂——Darzalex Faspro（daratumumab and hyaluronidase-fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸酶），与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松联合用药（D-VCd方案），用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。目前，Darzalex SC制剂治疗该适应症的申请也正在接受欧盟的审查。
AL淀粉样变性是一种罕见和潜在致命性的多系统疾病，当一种名为淀粉样蛋白的不溶性蛋白在组织和器官中积聚，干扰健康的组织和器官功能时，就会发生这种疾病。
值得一提的是，Darzalex Faspro是首个也是唯一一个治疗AL淀粉样变性的药物。临床数据显示，与接受常用治疗方案VCd（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）的患者相比，接受D-VCd方案的患者血液学完全缓解率提高3倍（hemCR：42% vs 13%，p＜0.0001）、疾病标志物持续减少，表明存在深层血液学应答。
Darzalex Faspro是达雷妥尤单抗（Darzalex，兆珂®）的一种皮下注射（SC）制剂。Darzalex是全球首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，是美国FDA批准的第一个治疗多发性骨髓瘤（MM）的单克隆抗体药物，其静脉制剂（IV）于2015年上市，目前已成为临床治疗MM的骨干疗法，广泛用于一线、二线、多线治疗。
Darzalex皮下制剂（SC）于2020年5月、6月获得美国（商品名：Darzalex Faspro）、欧盟（商品名：Darzalex SC）批准上市。SC制剂以固定剂量、皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而IV制剂通过静脉滴注给药，需要耗时数小时。SC制剂的批准上市标志着一个重要的里程碑，有助于积极改变依赖Darzalex治疗的MM患者群体的生活。
此次新适应症批准，基于III期ANDROMEDA研究的数据。这是调查Darzalex皮下制剂（Darzalex Faspro）一线治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性患者的第一个随机III期研究，评估了Darzalex+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松联合用药方案（D-VCd）与硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案（VCd）的疗效和安全性。VCd方案是新诊断的AL淀粉样变性成人患者中常用治疗方案。
数据显示，与VCd治疗组相比，D-VCd治疗组患者血液学完全缓解率提高3倍（hemCR：42% vs 13%，p＜0.0001）、疾病标志物持续减少，表明存在深层血液学应答。此外，D-VCd组与VCd组相比具有更高的总血液学缓解率（92% vs 77%）和非常好的部分缓解或更好的缓解率（≥VGPR：79% vs 49%）。与VCd方案相比，D-VCd方案还延长了重要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS）、延长了无事件生存期（MOD-EFS）。该研究中，联合用药的安全性与Darzalex皮下制剂或VCd的安全性一致。
Darzalex（兆珂®）：中国首个CD38靶向单抗，再定义骨髓瘤治疗
轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见的、潜在致命的多系统疾病，该病在骨髓产生名为轻链（AL）的异常抗体片段时发生，这些轻链会聚集在一起形成淀粉样蛋白（amyloid）。这些淀粉样蛋白沉积在组织和重要器官中，干扰正常的器官功能。随着疾病的发展，许多患者的心脏、肾脏、消化道、肝和神经系统等多个器官逐渐退化。由于在晚期发生多器官（特别是心脏）受累，因此AL淀粉样变性的诊断往往延迟，预后很差。AL淀粉样变性患者的中位生存期估计在6个月到3年之间，这取决于患者群体和所使用的数据。目前，还没有批准的治疗方案来治疗这种毁灭性疾病。
Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。
Darzalex于2015年11月首次获批上市，2019年销售额达到29.98亿美元。目前，该药已获全球多个国家批准用于一线、二线、多线治疗多发性骨髓瘤。
在中国，Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。作为中国首个获批的CD38单克隆抗体靶向药物，这一革新的方案有望再定义国内多发性骨髓瘤的治疗。
日前，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了强生公司旗下西安杨森的Darzalex Faspro用于治疗新诊断出的轻链淀粉样变性的成年患者。
值得注意的是，Darzalex Faspro也是针对这种适应症患者的首个也是唯一一个FDA批准的疗法。此次，FDA批准该药物与硼替佐米（Bortezomib），环磷酰胺（Cyclophosphamide）和地塞米松联合使用。
此次新适应症批准，主要基于Darzalex Faspro的III期ANDROMEDA研究的数据。试验结果显示，与目前典型的治疗方案、单独使用硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案（VCd）治疗相比（13%），Darzalex+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松的联合用药方案（D-VCd），患者的血液完全缓解率提高了超过3倍（42%）。此外，Darzalex联合用药方案的患者也达到了更高的总血液学缓解率（92% vs. 77%）。与目前典型的VCd治疗方案相比，Darzalex联合用药方案还延长了患者重要器官恶化的无进展生存期（MOD-PFS）、延长了患者的无事件生存期（MOD-EFS）。该研究中，联合用药的安全性与Darzalex皮下制剂或VCd方案的安全性一致。
轻链淀粉样变性是一种与异常蛋白质有关的血液疾病，患者体内蛋白质异常会导致重要器官（尤其是心脏、肾脏和肝脏）发生退化。该公司不建议在对照临床试验以外的NYHA IIB级或IV级心脏病或Mayo IIIB期轻链淀粉样变性患者使用该药物。每年，全球有4500人不幸罹患轻链淀粉样变性。大约三分之一的患者在最终获得准确的诊断之前，平均都看过了五位或更多的医生，而72％的患者在首次出现症状后一年多才被诊断。由于诊断延迟，这类患者的预后通常较差，诊断后第一年，约有30％的轻链淀粉样变性患者死亡。
Darzalex Faspro最初是由Genmab公司开发的，去年5月，该药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的4种治疗方案，包括用于新诊断的多发性骨髓瘤患者、不符合移植资格的多发性骨髓瘤患者、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Darzalex Faspro包括daratumumab和透明质酸酶-fihj，是Darzalex的一种新的皮下注射（SC）制剂。目前，Darzalex Faspro治疗该适应症的申请也正在接受欧盟监管机构的审查。