礼来CDK4/6抑制剂Abemaciclib国内上市在即

来源:CPhI制药在线 | 发布时间:2020-12-28

摘要:礼来CDK4/6抑制剂Abemaciclib国内上市即将获批。除了被获批治疗乳腺癌,CDK抑制剂还被开发用于治疗其他癌种。

近日,礼来CDK4/6抑制剂Abemaciclib片(即阿贝西利片)的上市申请(相关受理号为JXHS1900144/145/146)在NMPA的状态变更为”在审批”,这意味着国内第二款CDK4/6抑制剂即将获批。值得一提的是,齐鲁制药前几日取得国内首款CDK4/6抑制剂哌柏西利的首仿资格。

CDK4/6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4/6,是细胞周期的关键调节因子,通过与cyclin D形成复合物,磷酸化Rb,释放E2F,从而能够触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中,CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要,且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性,恢复细胞周期控制,就能阻断癌细胞增殖,也就抑制了乳腺癌的生长。

自2015年辉瑞的哌柏西利在美国获批后,目前全球已经批准3款CDK4/6抑制剂,即辉瑞的Palbociclib(哌柏西利,Ibrance)、诺华的Ribociclib(Kisqali)和礼来的Abemaciclib(阿贝西利,Verzenio),其中Kisqali于2017年3月被FDA批准,Verzenio于2017年9月被FDA批准。

CDK4/6抑制剂作为近年来冉冉升起的抗癌”神药”,正在迅速改变HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治疗格局,有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现,为晚期患者争取更多的生存时间。而且,在《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中,CDK4/6抑制剂的推荐级别由Ⅱ级提升至Ⅰ级。

在我国,目前仅辉瑞的哌柏西利胶囊于2018年7月被NMPA批准联合芳香化酶抑制剂用作绝经后HR+/ HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗,商品名为爱博新。近日,辉瑞还在国内递交了哌柏西利片的上市申请。

据insight数据库,哌柏西利胶囊在国内共批准3个规格(75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒),其中一盒(21粒)75mg哌柏西利胶囊的最新中标价为20155元,一盒(21粒)100mg哌柏西利胶囊的最低中标价为25120.47元,而一盒(21粒)125mg哌柏西利胶囊的最低中标价为25120.47元29799.96元。按说明书【28天为一个周期,一天一次,一次125mg(推荐剂量),连服21天,停7天】,爱博新的月治疗费用至少得2万元,就这还不带芳香化酶抑制剂和其他治疗药物和检查的费用,远远超出国民的承受能力。

据悉,哌柏西利的专利到2023年才到期,目前辉瑞正在与印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy’s就哌柏西利进行专利侵权诉讼。在国内,齐鲁制药已于近日取得哌柏西利胶囊的生产批件。而且今年4月份,齐鲁制药的哌柏西利还获得了美国FDA临时性批准,但由于专利问题,还无法上市销售。此外,先声药业也已递交了哌柏西利胶囊的4类仿制药上市申请。

此次,礼来Abemaciclib(阿贝西利)在国内的上市申请进入行政审批阶段,若正式获批,将进一步加剧国内CDK4/6抑制剂市场的竞争。据阿贝西利上市申请纳入优先审评的理由,推测其即将获批的适应症为:联合氟维司群二线治疗接受过内分泌疗法后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌,和联合芳香酶抑制剂作为ER+/HER2-绝经后女性晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌疗法。

从适应症上看,爱博新和阿贝西利的适应症有重合,但是谁疗效更好,因未做头对头研究,尚无法判断。不过爱博新联合来曲唑一线治疗绝经后女性/男性乳腺癌PALOMA-2研究的ORR为55.3%,mPFS为24.8个月;而阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂一线治疗女性乳腺癌MONARCH 3研究的ORR为62.5%,mPFS为28.2个月。未来,这两款CDK4/6抑制剂势必展开激烈竞争。

此外,值得一提的是,阿贝西利对早期乳腺癌患者也有益。monarchE研究中期分析结果显示:与单独使用标准辅助内分泌治疗相比,阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗显著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期 (IDFS),显著降低疾病复发或死亡风险。这一结果使阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善无浸润性疾病生存期 (IDFS)的CDK4/6抑制剂。若未来获批早期乳腺癌患者,阿贝西利将更具市场竞争力。

目前,全球获批的三款CDK抑制剂,哌柏西利凭着先发优势表现亮眼,2019年全球销售额达49.61亿美元。礼来的阿贝西利虽然上市最晚,但是却在上市第三年反超诺华的Kisqali。在国内,目前辉瑞的哌柏西利一家独大,随着新CDK4/6抑制剂的获批问世,哌柏西利的市场份额无疑将被分割。

除了被获批治疗乳腺癌,CDK抑制剂还被开发用于治疗其他癌种。鉴于CDK4/6抑制剂的巨大市场潜力,目前国内多家企业纷纷布局该市场。除了诺华的Kisqali,恒瑞医药的SHR6390也处于III期临床阶段,而其他国产CDK4/6抑制剂多处于I期临床阶段。

除了自主研发,我国企业也斥巨资从外企引进。今年6月,嘉和生物与G1 Therapeutics达成一项4600万美元的独家许可协议,获得后者CDK4/6抑制剂lerociclib在亚太地区(日本除外)的开发和商业化权益。8月,先声药业又与G1 Therapeutics公司签署一项金额高达1.7亿美元的独家许可协议,获得后者旗下一款CDK4/6抑制剂Trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益。