摘要：礼来CDK4/6抑制剂Abemaciclib国内上市即将获批。除了被获批治疗乳腺癌，CDK抑制剂还被开发用于治疗其他癌种。
近日，礼来CDK4/6抑制剂Abemaciclib片（即阿贝西利片）的上市申请（相关受理号为JXHS1900144/145/146）在NMPA的状态变更为”在审批”，这意味着国内第二款CDK4/6抑制剂即将获批。值得一提的是，齐鲁制药前几日取得国内首款CDK4/6抑制剂哌柏西利的首仿资格。
CDK4/6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4/6，是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生长。
自2015年辉瑞的哌柏西利在美国获批后，目前全球已经批准3款CDK4/6抑制剂，即辉瑞的Palbociclib（哌柏西利，Ibrance）、诺华的Ribociclib（Kisqali）和礼来的Abemaciclib（阿贝西利，Verzenio），其中Kisqali于2017年3月被FDA批准，Verzenio于2017年9月被FDA批准。
CDK4/6抑制剂作为近年来冉冉升起的抗癌”神药”，正在迅速改变HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。而且，在《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的推荐级别由Ⅱ级提升至Ⅰ级。
在我国，目前仅辉瑞的哌柏西利胶囊于2018年7月被NMPA批准联合芳香化酶抑制剂用作绝经后HR+/ HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗，商品名为爱博新。近日，辉瑞还在国内递交了哌柏西利片的上市申请。
据insight数据库，哌柏西利胶囊在国内共批准3个规格（75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒），其中一盒(21粒）75mg哌柏西利胶囊的最新中标价为20155元，一盒(21粒）100mg哌柏西利胶囊的最低中标价为25120.47元，而一盒(21粒）125mg哌柏西利胶囊的最低中标价为25120.47元29799.96元。按说明书【28天为一个周期，一天一次，一次125mg（推荐剂量），连服21天，停7天】，爱博新的月治疗费用至少得2万元，就这还不带芳香化酶抑制剂和其他治疗药物和检查的费用，远远超出国民的承受能力。
据悉，哌柏西利的专利到2023年才到期，目前辉瑞正在与印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy’s就哌柏西利进行专利侵权诉讼。在国内，齐鲁制药已于近日取得哌柏西利胶囊的生产批件。而且今年4月份，齐鲁制药的哌柏西利还获得了美国FDA临时性批准，但由于专利问题，还无法上市销售。此外，先声药业也已递交了哌柏西利胶囊的4类仿制药上市申请。
此次，礼来Abemaciclib（阿贝西利）在国内的上市申请进入行政审批阶段，若正式获批，将进一步加剧国内CDK4/6抑制剂市场的竞争。据阿贝西利上市申请纳入优先审评的理由，推测其即将获批的适应症为：联合氟维司群二线治疗接受过内分泌疗法后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，和联合芳香酶抑制剂作为ER+/HER2-绝经后女性晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌疗法。
从适应症上看，爱博新和阿贝西利的适应症有重合，但是谁疗效更好，因未做头对头研究，尚无法判断。不过爱博新联合来曲唑一线治疗绝经后女性/男性乳腺癌PALOMA-2研究的ORR为55.3%，mPFS为24.8个月；而阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂一线治疗女性乳腺癌MONARCH 3研究的ORR为62.5%，mPFS为28.2个月。未来，这两款CDK4/6抑制剂势必展开激烈竞争。
此外，值得一提的是，阿贝西利对早期乳腺癌患者也有益。monarchE研究中期分析结果显示：与单独使用标准辅助内分泌治疗相比，阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗显著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期 （IDFS），显著降低疾病复发或死亡风险。这一结果使阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善无浸润性疾病生存期 （IDFS）的CDK4/6抑制剂。若未来获批早期乳腺癌患者，阿贝西利将更具市场竞争力。
目前，全球获批的三款CDK抑制剂，哌柏西利凭着先发优势表现亮眼，2019年全球销售额达49.61亿美元。礼来的阿贝西利虽然上市最晚，但是却在上市第三年反超诺华的Kisqali。在国内，目前辉瑞的哌柏西利一家独大，随着新CDK4/6抑制剂的获批问世，哌柏西利的市场份额无疑将被分割。
除了被获批治疗乳腺癌，CDK抑制剂还被开发用于治疗其他癌种。鉴于CDK4/6抑制剂的巨大市场潜力，目前国内多家企业纷纷布局该市场。除了诺华的Kisqali，恒瑞医药的SHR6390也处于III期临床阶段，而其他国产CDK4/6抑制剂多处于I期临床阶段。
除了自主研发，我国企业也斥巨资从外企引进。今年6月，嘉和生物与G1 Therapeutics达成一项4600万美元的独家许可协议，获得后者CDK4/6抑制剂lerociclib在亚太地区（日本除外）的开发和商业化权益。8月，先声药业又与G1 Therapeutics公司签署一项金额高达1.7亿美元的独家许可协议，获得后者旗下一款CDK4/6抑制剂Trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益。