摘要：阿斯利康Tagrisso做为非小细胞肺癌首个辅助疗法获批；奥拉帕利、benralizumab注射液、tezepelumab注射液获批；提交的AZD9833新药临床申请获CDE受理，拟用于治疗ER+ HER2-晚期乳腺癌(ABC)。
日前，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准阿斯利康第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib）作为具有特定类型的基因突变的非小细胞肺癌患者的首个辅助治疗方法。
Tagrisso是一种口服的小分子第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），Tagrisso于2018年获准用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。今年7月，FDA授予靶向抗癌药Tagrisso突破性药物资格（BTD），用于已接受治愈性完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，用作术后辅助治疗。
肺癌是最常见的癌症之一，并且肺癌也是全世界与癌症相关的死亡的主要原因。在美国，到2020年，将有229,000名成年人被诊断出患有肺癌，其中76％的病例是非小细胞肺癌。大约20％的非小细胞肺癌患者具有表皮生长因子受体（EGFR）突变，这是一种蛋白质上的突变，可引起细胞快速生长，有助于癌症扩散。每年全美国将有超过10,000名患者可以选择Tagrisso作为肿瘤切除后的辅助治疗方法。
Tagrisso最常见的副作用包括腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮肤干燥、指甲周围的皮肤发炎、口腔疼痛、疲劳和咳嗽。如果患者出现间质性肺疾病的症状，应停用Tagrisso；如果确诊为间质性肺疾病，则应永久停用Tagrisso。Tagrisso可能会影响心电功能，还可能引起心脏衰竭等问题，因此服药后应进行定期监测。此外，Tagrisso还可能引起角膜发炎。孕妇使用Tagrisso可能会造成胎儿伤害。
作用机制：PARP抑制剂
拟开发适应症：特定转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗
奥拉帕利是阿斯利康和默沙东（MSD）联合开发的一款“first-in-class”PARP抑制剂，也是首个获批的PARP抑制剂。该药靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。该药于2014年12月首次在美国获批上市，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者。
此次奥拉帕利在中国拟纳入优先审评，拟开发适应症为：携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的单药治疗（拟定） 。
根据一项名为PROfound的3期临床试验结果，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，使患者的总生存期（OS）得到显著的改善，达到了该试验的关键性次要终点。此前公布的试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期（rPFS）显著延长，达到了试验的主要终点。
在中国，奥拉帕利（中国商品名：利普卓）于2018年8月首次获批，是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药。2019年11月，奥拉帕利再次获得NMPA批准，用于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，这些患者在接受铂基化疗之后获得缓解。
作用机制：IL-5Rα抑制剂
获批临床适应症：慢性阻塞性肺疾病（COPD）
Benralizumab（Fasenra）是阿斯利康开发的一款与嗜酸性粒细胞表面表达的IL-5Rα相结合的单克隆抗体。通过与IL-5Rα相结合，它能够募集天然杀伤细胞，通过诱发嗜酸性粒细胞的细胞凋亡过程来迅速清除这些细胞。研究表明，选择性抗嗜酸性粒细胞的作用可以减少COPD患者的急性加重率，这种作用在血嗜酸粒细胞基数高的患者中似乎更明显。
此前，benralizumab已于2017年11月被美国FDA批准用于12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加维持治疗。此外，它还先后在2018年和2019年被FDA分别授予了治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的孤儿药资格和治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的孤儿药资格。
此次benralizumab注射液在中国获批临床，拟开发适应症为慢性阻塞性肺疾病。慢阻肺是一种进行性疾病，可引起肺部气流阻塞，导致呼吸困难。它影响全球大约3.84亿人，是全球第三大死亡原因。改善肺功能，减少急性加重和管理日常症状是慢阻肺管理中的重要治疗目标。
根据一项名为WINDWARD项目的临床结果，接受8周benralizumab给药方案的重度哮喘患者，肺功能明显改善，1秒用力呼气容积（FEV1）比安慰剂组提高159ml，并且在给药4周后就看到差异，提示起效早。研究表明，benralizumab具有强大的临床表现，包括在第一次给药后显示的改善肺功能的能力，减少甚至停止使用口服类固醇的潜力，以及8周给药的便捷性。
作用机制：TSLP抑制剂
获批临床适应症：重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉
公开资料显示，tezepelumab是安进（Amgen）公司和阿斯利康联合开发的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抑制剂，为一款潜在的“first-in-class”新药，曾获美国FDA突破性疗法认定。TSLP是一种上皮细胞因子，它是包括哮喘在内的各种疾病中多种炎症途径的上游调节子，对气道炎症的发生和持续进行至关重要。研究显示，TSLP在调节T2免疫中很活跃。同时，它也可以通过向多种类型的细胞（如肥大细胞，嗜碱性粒细胞）激活或发出信号，从而在非T2驱动的炎症中发挥作用。
此次tezepelumab注射液在中国获批临床，拟开发适应症为重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。慢性鼻窦炎伴鼻息肉影响了全球高达4%的人群，其特征是在鼻窦或鼻腔的内衬上存在良性炎性息肉（鼻息肉），这可以阻断正常的气流，并且导致鼻塞、流涕、面部疼痛/压迫感和嗅觉减退或丧失等症状。
研究表明，TSLP的表达水平与鼻窦粘膜中Th2细胞因子的表达呈正相关，在人原代鼻粘膜上皮细胞培养中，TSLP可以诱导ST2L的表达。在嗜酸粒细胞性伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎中，TSLP及其受体形成的正反馈环和Th2细胞因子可以促进Th2炎症反应的发生发展。因此，针对TSLP的生物制剂有望成为治疗鼻窦炎伴鼻息肉的新选择。
目前，在鼻内皮质类固醇标准治疗之后，手术和全身性皮质类固醇是治疗这种疾病的主要治疗方法。然而，由于鼻息肉的重新生长，随着时间的推移，它们往往不能有效地控制慢性症状。
近日，阿斯利康提交的AZD9833新药临床申请获CDE受理，拟用于治疗ER+ HER2-晚期乳腺癌(ABC)。
AZD9833属于新一代口服选择性雌激素受体(ERα)拮抗剂和降解剂(SERD)。其既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解。
代号为SERENA-1的I期临床研究评估了AZD9833治疗接受过≥1次内分泌治疗，≤2次化疗绝经前和绝经后ER+HER2-晚期乳腺癌患者耐受性和疗效。24周后，患者整体客观缓解率（ORR）为16.3%，临床获益率（CBR）为42.3%。
发生率≥10%不良反应包括：视觉障碍（53%,G3：3%），心动过缓或窦性心动过缓(45%），恶心（18%），疲劳(13%），头晕(10%，G3：17%)，呕吐(10%， G3：17%），乏力(10%）。
氟维司群是唯一获批上市的Erα选择性降解剂，但肌肉注射的给药方式限制了临床应用。AZD9833口服制剂的上市将极大提高患者顺应性。