摘要：恒瑞医药1类新药注射用SHR-1501膀胱癌适应症获批临床；创新药SHR0302片又一新适应症III期临床获批；1类新药注射用SHR-A1811用于HER2阳性乳腺癌联合治疗获批临床；创新药SHR-1701注射液直肠癌围手术期治疗适应症获批临床；创新药注射用SHR-A1811及氟唑帕利胶囊联合用药获批临床。
近日，恒瑞医药子公司上海恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-1501单药或联合卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。目前，全球尚无该适应症的同类产品获批上市。
2020年，全球范围内膀胱癌新发病例约57万例，死亡约21万例，在所有恶性肿瘤中分别排第12位和第14位[1]。根据国家癌症中心发布的国内癌症统计报告，2015年国内新发膀胱癌病例约8万例，死亡约3.3万例，在所有恶性肿瘤中分别排第12位和第13位[2]。膀胱癌按肿瘤侵犯程度可分为NMIBC、肌层浸润性膀胱癌和远处转移性膀胱癌。在初诊膀胱癌患者中，约75%处于NMIBC疾病阶段[3]。
经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和术后膀胱灌注治疗（包括化疗药物和BCG）是目前NMIBC的标准治疗方案。对于高危NMIBC患者，指南推荐BCG膀胱灌注，但仍有约50%的患者在5年内发生肿瘤复发[4]。BCG治疗失败的高危NMIBC的标准治疗是膀胱切除术，患者的生活质量将因此显著下降。因此，临床上迫切需要研发针对高危NMIBC的新型治疗药物。
SHR-1501是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的白细胞介素-15（IL-15）融合蛋白，可以刺激体内T细胞、B细胞和NK细胞增殖，发挥调动机体免疫系统清除体内异物（如肿瘤）的作用。与IL-2相比，IL-15不会刺激Treg增殖和诱导T细胞凋亡。截止目前，注射用SHR-1501已在中国和澳大利亚开展2项晚期肿瘤I期临床试验。
近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项在活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎受试者中评价SHR0302片的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。目前，国内外尚无针对该适应症的同类产品获批上市。
放射学阴性中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）是以中轴关节及关节周围组织慢性进展性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）同属于中轴型脊柱关节炎，AS和nr-axSpA具有许多相同的疾病特征和相似的疾病负担，以X线上是否有明确的骶髂关节炎作为区分[1]。nr-axSpA患病的性别比例较均衡，患病人群的平均年龄均在30~40岁左右[2]。目前nr-axSpA的治疗目标是缓解症状，改善功能，延缓关节破坏，提高患者生活质量。临床治疗nr-axSpA药物主要包括非甾体抗炎药、生物制剂改善病情抗风湿药、传统合成改善病情抗风湿药和糖皮质激素等[3]。
SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，临床拟用于活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗。经查询，国内外尚无针对该适应症的同类产品获批上市。SHR0302片有望成为活动性nr-axSpA的新治疗选择，使广大nr-axSpA患者从中获益。
SHR0302目前已获批开展多项临床研究，除nr-axSpA外，正在进行类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎等多个适应症的开发，其中类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、特应性皮炎等处于临床III期。
近日，恒瑞医药及子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司、上海盛迪医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-A1811联合吡咯替尼或帕妥珠单抗或SHR-1316或白蛋白紫杉醇治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究。
乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN2020统计数据，乳腺癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位，全球每年乳腺癌新发病例数约226万，死亡68.5万，位居女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位[1]。在全部乳腺癌患者中，约15%~20%的患者会被确诊为HER2（人表皮生长因子受体2）阳性（IHC3+或ISH+），22~25%HER2+转移性乳腺癌患者发生抗HER2治疗原发性或获得性耐药，同时高达50%的HER2+晚期乳腺癌患者会发生脑转移[2]。虽然自1998年首个抗HER2靶向药物曲妥珠单抗问世以来，乳腺癌领域已有多个以HER2为靶点的药物获批上市，但随着时间的推移，多数患者最终会发生耐药而出现疾病进展，生存率显著下降。因此，探索新型的靶向联合治疗或可为广大的肿瘤患者提供更多选择，进一步改善耐药、提升疗效，满足临床需求。
吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的1类创新药，是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个原研抗HER2靶向药，也是中国首个凭借Ⅱ期临床研究获有条件批准上市的治疗实体肿瘤的创新药。继2018年8月获得有条件批准上市后，于2020年7月获得国家药品监督管理局（CDE）完全批准，2019年纳入国家医保目录。获批适应症为联合卡培他滨用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。除本次获批外，目前已开展3项I期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌和晚期非小细胞肺癌。
SHR-1316（阿得贝利单抗注射液）是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。目前有多项阿得贝利单抗注射液临床研究正在进行，以评估其在各类实体肿瘤的抗肿瘤作用。公司SHR-1316注射液联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的药物上市许可申请于2022年1月获国家药监局受理。
近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项SHR-1701联合放化疗作为可切除局部进展期直肠癌围手术期治疗的单臂、开放、多中心II期临床研究。目前，国内外尚无同类产品获批上市。
直肠癌是我国的高发肿瘤之一，其发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤前列。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年我国新发直肠癌患者约24万例，约占我国大肠癌患者的50%[1]。由于直肠癌特殊的解剖关系，其手术难度大，复发率高，同时对生活质量影响较大，特别是对于局部进展期直肠癌，治疗效果仍不能让人满意。目前，针对局部进展期直肠癌，新辅助同步放化疗及围手术期化疗是主要的治疗手段[2]。放疗可以改善肿瘤免疫微环境，其与免疫治疗的联合是目前的研究热点，有望进一步提高局部晚期直肠癌患者治疗效果。
SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。SHR-1701注射液已在中国开展多项实体瘤临床试验，并在澳洲开展I期临床试验。目前，国内外尚无同类产品获批上市。
近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于注射用SHR-A1811的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展创新药氟唑帕利联合SHR-A1811治疗伴有HER2表达的晚期实体瘤的临床研究。
研究发现，众多肿瘤中都存在人类表皮生长因子2(HER2)异常，包括HER2基因突变、缺失、扩增及HER2蛋白过表达。例如，约20%的乳腺癌中可观察到由于HER2基因扩增和/或过表达导致的HER2信号激活[1]，在其他一些实体瘤中，如胃和胃食管交界癌、胆管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等也存在HER2过表达。
近年来，HER2已成为肿瘤生物治疗的理想靶点，在乳腺癌、胃癌领域均有抗HER2靶向药物上市。虽然抗HER2靶向药物在肿瘤治疗中已经取得了一定的进展，但仍然面临着一些挑战。HER2低表达实体瘤目前不接受靶向HER2药物治疗，但该类人群比例较高，相较HER2阳性（IHC 3+/ISH+）肿瘤，靶向HER2的药物针对HER2低表达肿瘤疗效欠佳。另外，其他多个瘤肿HER2过表达比例＞10%（如卵巢癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、胆管癌等），但缺乏靶向HER2的标准治疗[2]。故有待开展联合用药，提高抗HER2靶向药物在伴有HER2表达肿瘤中的疗效，进一步满足临床需求。
注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。目前已开展多项临床研究，涵盖HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌、HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌和晚期非小细胞肺癌。
氟唑帕利是恒瑞医药研发的一种新型口服PARP抑制剂，是中国首个自主原研的PARP抑制剂，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞。该产品目前已获批用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，和用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗两大适应症。目前，恒瑞医药已启动关于氟唑帕利的多项不同阶段临床研究，涉及晚期实体瘤、晚期胃癌、复发性卵巢癌等多个瘤种。
根据临床前研究结果显示，SHR-A1811联合氟唑帕利能够产生协同增效作用，SHR-A1811联合氟唑帕利治疗伴有HER2表达的晚期实体瘤的临床研究将为伴有HER2表达的肿瘤患者，特别是HER2低表达患者提供更多的治疗选择。