摘要：默沙东口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant在美国进入审查；Keytruda欧盟获批首个儿科适应症：治疗复发或难治性cH；FDA批准Keytruda用于食道癌和胃食管交界癌。
默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理了新型止咳药gefapixant（MK-7264）的新药申请（NDA），该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）成人患者。RCC是指尽管对内在疾病进行了适当治疗当仍然持续存在咳嗽，而UCC是指尽管经过全面评估但仍无法确定根本原因的咳嗽。
该NDA将在即将召开的咨询委员会会议上讨论，目前尚未确定日期。FDA已将《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期定为2021年12月21日。目前，尚无批准治疗RCC和UCC和药物。如果获得批准，gefapixant将成为首个专门治疗RCC和UCC的药物。
gefapixant NDA基于2项关键III期临床试验（COUGH-1，COUGH-2）的结果。COUGH-1和COUGH-2是在RCC成人患者和UCC成人患者中开展的有史以来首个并行3期试验。来自这2项试验的数据，已在2020年9月召开的在线欧洲呼吸学会（ERS）国际大会上公布。
结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组在第12周（COUGH-1研究）和第24周（COUGH-2研究）的24小时咳嗽频率（采用24小时录音客观地测量每小时的咳嗽次数）有统计学意义的显著降低。值得注意的是，2项研究中，每天2次15mg剂量gefapixant治疗组没有达到主要疗效终点。
具体数据为：（1）COUGH-1研究中，治疗第12周，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组的24小时咳嗽频率显著降低18.45%（95%CI:-32.92至-0.86；p=0.041）；（2）COUGH-2研究中，治疗第24周，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组的24小时咳嗽频率显著降低14.64%（95%CI:-26.07至-1.43；p=0.031）。平均而言，每天2次服用45mg剂量gefapixant的患者，COUGH-1试验中咳嗽频率与基线相比降低了62%、COUGH-2试验中咳嗽频率与基线相比降低了63%。
次要终点支持了研究的主要观察结果。清晨咳嗽频率结果通常与24小时咳嗽频率结果相似，每天2次45mg剂量组在COUGH-2研究中达到统计学意义（估计相对减少15.79%，95%CI:-27.27至-2.50；p=0.022）、在COUGH-1研究中有趋向显著性趋势（估计相对减少17.68%，95%CI:-32.5至0.50；p=0.056）。在第24周，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量组在咳嗽相关生活质量方面有显著改善（HR=1.41，p=0.042）。在45mg剂量组患者中，77.1%的患者在咳嗽相关生活质量（采用LCQ测定）方面有了临床上重要水平的改善。
2项研究中，gefapixant的安全性和耐受性与先前的研究报告一致。严重不良事件发生率在各组相似（＜4%）。45mg组因不良事件而停药的频率更高、味觉相关不良事件发生率更高。大多数味觉相关不良事件为轻至中度。
据估计，全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。这些患者中的一部分为难治性慢性咳嗽（RCC）和不明原因慢性咳嗽（UCC），对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感。这包括日常活动（如说话和大笑）、气温变化、接触气溶胶或食物气味。迄今为止，对这些患者的治疗选择极为有限，许多患者往往已经多年没有得到缓解。
考虑到这些患者中的巨大未满足需求，COUGH-1和COUGH-2研究的结果非常令人鼓舞，表明gefapixant有潜力为与这种疾病的负担作斗争的患者群体提供一种新的治疗选择。
3月17日，默沙东宣布，欧盟委员会已批准抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）标签扩展，作为单药疗法，用于治疗3岁及以上、自体干细胞移植（ASCT）失败、或在不适合ASCT的情况下至少接受过2种疗法的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人和儿童患者。这代表着欧盟对Keytruda的第一项儿科批准。
在欧盟，每年新确诊霍奇金淋巴瘤（HL）接近2万例、死亡4000例。cHL约占HL的90%。此次批准，将为在早期治疗后病情进展或移植后复发的cHL成人和儿童患者提供一种新的治疗选择。
目前，默沙东正通过广泛的临床项目继续研究Keytruda在血液系统恶性肿瘤中的应用，包括在cHL和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中的多个注册试验，以及在15种类型肿瘤中超过60项由研究者发起的研究。除Keytruda外，默沙东也正在评估多个临床资产用于治疗血液系统恶性肿瘤患者，包括一款布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂MK-1026（称为ARQ 531）和一款靶向ROR1的抗体偶联药物MK-2140（前称VLS-101）。
此次欧盟批准基于关键3期KEYNOTE-204试验（NCT02684292）的结果以及来自KEYNOTE-087试验最新分析的支持性数据。KEYNOTE-087试验是2017年欧盟批准Keytruda用于治疗接受ASCT和BV治疗失败、或不适合ASCT且BV失败的复发性或难治性cHL成人患者的基础。
KEYNOTE-204是一项随机、开放标签、阳性药物对照研究，共入组了304例复发或难治性cHL患者。研究中，患者按1:1随机分组，接受每3周一次静脉注射Keytruda（200mg）或每3周一次静脉注射常用治疗药物brentuximab vedotin（BV，1.8mg/kg）。随机分组按既往ASCT（是或否）和一线治疗后的疾病状况（原发性难治、完成后12个月内复发、完成后12个月或以上复发）进行分层。
研究中，Keytruda治疗组持续接受治疗，直到出现不可接受的毒性、记录到疾病进展或最多35个周期。研究期间，每12周进行一次疾病评估。根据2007年修订的国际工作组（IWG）标准，主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标为客观缓解率（ORR），均通过盲法独立中心审查（BICR）进行评估。目前，该试验正在评估总生存期（OS），这是另一项主要疗效指标。
试验结果显示，与BV治疗组相比，Keytruda治疗组在主要疗效终点PFS方面有显著改善、疾病进展或死亡风险降低了35%（HR=0.65[95%CI:0.48-0.88]；p=0.0027）；Keytruda治疗组中位PFS为13.2个月(95%CI:10.9-19.4），而BV治疗组为8.3个月（95%CI:5.7-8.8）。
次要终点方面，Keytruda治疗组ORR为66%（95%CI:57-73）、完全缓解率（CR）为25%、部分缓解率（PR）为41%；BV治疗组ORR为54%（95%CI:46-62）、CR为24%、PR为30%。2个治疗组ORR方面的差异无统计学意义。在病情缓解的患者中，Keytruda治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为20.7个月（范围：0.0+至33.2+）、BV治疗组中位DOR为13.8个月（范围：0.0+至33.9+）。
该试验中，Keytruda治疗持续时间中位数为10个月（范围：1天至2.2年），68%的患者接受了至少6个月的治疗，48%的患者接受了至少1年的治疗。接受KEYTRUDA治疗的患者中，有30%出现严重不良反应。最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染（41%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、腹泻（22%）和发热、乏力、皮疹、咳嗽（各占20%）。
美国FDA批准默沙东Keytruda（pembrolizumab）联合铂和氟嘧啶类化学疗法，用于治疗不适合进行手术切除或放化疗的转移性或局部晚期食道癌和胃食管交界（GEJ）癌。
KEYNOTE-590（NCT03189719）是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，试验共计招募了749例不适合手术切除或放化疗的转移性或局部晚期食管或胃食管交界癌患者，该试验对pembrolizumab疗效进行了评估。试验使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒，对所有患者的肿瘤标本的PD-L1状态进行了检测。患者被随机按1：1分配，分别接受pembrolizumab联合顺铂和氟尿嘧啶治疗，或者安慰剂联合顺铂和氟尿嘧啶治疗，直至药物毒性或疾病进展至患者不能继续接受治疗为止。
试验结果显示，两组受试者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有统计学上显著意义的改善。接受pembrolizumab治疗的患者组的中位OS达到了12.4个月（95％CI：10.5，14.0），而化疗组为9.8个月（95％CI：8.8，10.8）。接受pembrolizumab治疗的患者组的中位PFS分别为6.3（95％CI：6.2，6.9），而化疗组为5.8个月（95％CI：5.0，6.0）。
在KEYNOTE-590中接受pembrolizumab组合疗法的患者中，最常见报告（≥20％）的不良反应为恶心、便秘、腹泻、呕吐、口腔炎、疲劳/乏力、食欲下降和体重减轻。食管癌使用pembrolizumab的推荐剂量为每3周200 mg或每6周400 mg。
默沙东去年全年营收480亿美元，同比增长2%，其中制药业务收入430亿美元，动物保健收入47.03亿美元。而Keytruda作为默沙东重磅产品，2020年销售额144亿美元，同比增长30%，贡献了制药业务33%业绩。据默沙东透露，Keytruda的临床开发项目包括400多个临床研究，涉及超过30种肿瘤类型，其中至少一半的临床研究是调查Keytruda与其他药物的组合疗法。
就在上周，默沙东宣布，欧盟委员会已批准抗PD-1疗法Keytruda标签扩展，作为单药疗法，用于治疗3岁及以上、自体干细胞移植（ASCT）失败、或在不适合ASCT的情况下至少接受过2种疗法的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人和儿童患者。这代表着欧盟对Keytruda的第一项儿科批准。默沙东公司和卫材（Eisai）公司联合宣布，由PD-1抑制剂Keytruda和酪氨酸激酶抑制剂Lenvima构成的组合疗法，在治疗晚期、转移性或复发子宫内膜癌经治患者的3期临床试验中达到双重主要终点，与化疗相比，显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。