生物制药的焦点——合成生物学

来源：综合整理 | 发布时间：2023-09-04

摘要：合成生物学是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等的交叉学科。它结合了生命科学观察分析的方法和工程学的设计思维，使人类得以通过工程方法，设计、改造，甚至从头合成具有特定功能的生物系统。本文从合成生物学在制药行业的应用、国内制药公司布局、合成生物学市场前景等多维度进行了分析。

一、合成生物学发展前景

合成生物学是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等的交叉学科。它结合了生命科学观察分析的方法和工程学的设计思维，使人类得以通过工程方法，设计、改造，甚至从头合成具有特定功能的生物系统。

“Synthetic Biology”一词由法国物理化学家斯蒂芬·勒杜克于1911年在其所著的《生命的机理》一书中首次提出。但直到上世纪中期，合成生物学的理论和技术基础才逐步建立起来。

上世纪50年代DNA双螺旋结构发现后，遗传密码的破译、限制性内切酶的发现、PCR技术的发明等一系列重大分子生物学成就，催生了基因工程技术，也正式开启了合成生物学的大门。1980年，德国科学记者芭芭拉·霍博姆开始使用“合成生物学”这一概念来表述基因重组技术。

合成生物学作为催动原创突破、学科交叉融合的前沿学科，已成为继发现DNA双螺旋结构所催生的分子生物学革命、人类基因组计划实施所催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命，被《自然》《科学》等国际顶尖期刊及多国智库评为十大颠覆性技术之一，已成为新一轮科技与产业革命的前沿焦点，各国竞相在这一领域制定发展路线图。

二、进入21世纪，合成生物学迎来迅速发展的时代

◆ 2000年，美国科学家先后在大肠杆菌中利用基因元件构建“双稳态基因开关”“生物振荡器”和“逻辑线路”，标志着复杂合成生物学的正式开端。

◆ 2002年,美国纽约州立大学石溪分校维默尔团队通过化学合成病毒基因组获得了具有感染性的脊髓灰质炎病毒，这是人类历史上首个人工合成的生命体。

◆ 2003年，美国加州大学伯克利分校杰伊·D·科斯林团队在大肠杆菌中成功合成青蒿酸的前体物——青蒿二烯，开启了人造细胞工厂生产植物来源天然化合物的新时代。

◆ 2008年，美国科学家克雷格·文特尔领导的研究小组人工合成了生殖支原体的基因组DNA，这是第一个人工合成的原核生物基因组。

◆ 2009年，瑞士苏黎世联邦理工学院马丁·佛森格团队合成了一种可调的哺乳动物细胞振荡器，首次在哺乳动物细胞中实现了对基因表达的周期性控制。

◆ 2010年，美国科学家克雷格·文特尔团队成功合成仅由合成染色体控制的新支原体细胞，并宣布首个“人工合成基因组细胞”诞生。

◆ 2014年，美国斯克里普斯研究所罗梅斯伯格团队设计合成了一个非天然碱基配对X和Y,并将它们整合到大肠杆菌基因组。这意味着在控制条件下,未来的生命形式有无限种可能。同年，美、英、法等多国研究人员组成的科研小组首次合成人工真核生物染色体，并在酵母体内正常发挥功能。

◆ 2016年，世界首个人工合成的基因组细胞生物“辛西娅3.0”诞生。这种“最简生命”将成为未来人造生命的基石。同年，瑞士苏黎世联邦理工学院马丁·佛森格团队开发出虚拟人工胰岛细胞。

◆ 2017年，上海科学家人工合成4条酵母染色体，这是继合成原核生物染色体之后的又一里程碑式突破，开启了人类“设计生命、再造生命和重塑生命”的新纪元。

◆ 2018年，上海科学家将酿酒酵母的16条染色体融合为1条染色体，人工创造出了一种新型酵母，这是世界首例人造单染色体真核细胞。

◆ 2021年，上海科学家开发出新型光遗传学工具，在糖尿病小鼠身上实现光照降血糖。

作为21世纪生物学领域催动颠覆性创新和学科交叉融合的前沿代表，合成生物学受到从学界到资本的高度关注，各国相继出台相关政策与研究计划，推动合成生物学发展。在中国，上海、天津、深圳成为合成生物学发展重镇。

近年来，合成生物学及其应用已在深刻影响化工、食品、消费品、能源、医疗健康和农业等领域的发展，创造了巨大的社会和经济价值。麦肯锡全球研究院发布的一份研究报告指出，合成生物学技术在未来的一二十年中，每年将为全球带来至少2万亿美元的直接经济效益。

合成生物学在医疗健康领域的应用更为广泛，大体可分为药物中间体/原料药的合成（例如青蒿素、西格列汀、紫杉醇等的生物合成），以及人工改造生命体进行诊疗（目前仍处于研究阶段）两大方面。
具体而言，包括基因治疗、RNA药物、医疗耗材、体外检测和药物生产等，都属于合成生物学在医疗领域的应用方向。例如，利用mRNA技术快速人工合成疫苗、利用基因编辑技术治疗遗传疾病等。

图片源自公众号：深蓝观

三、合成生物学在制药行业的应用

目前，合成生物学对生物制药行业的影响主要有两种方式：

一是涉及生物合成途径、基因网络、蛋白质和分子开关的工程，以改善用于体外和体内应用的自然细胞过程。

二是包括对天然细胞/生物体进行工程改造以改善其功能或创造具有新功能的新型合成细胞或生物体。

合成生物可以使药物从发现、开发到制造的所有阶段受益；当与基因组挖掘相结合时，合成生物技术可以帮助识别与植物生物合成途径相关的基因簇，这些途径导致产生具有潜在治疗价值的天然代谢物。一些研究人员正在使用此类技术构建天然产物库，其中包含具有独特生物活性的新型小分子。

同时，基于诱变和选择的定向进化可用于优化药物设计以提高疗效，以及用于优化细胞系在大规模药物生产过程中更高效地表达。

此外，合成生物可以在一个生物体中完成多个复杂的转化，大大简化了高级药物的生产。

合成生物学被用于创造新疗法的方式有很多种，在细胞治疗领域，合成生物学工具被用来精确控制这些先进药物的功能，CAR-T 细胞疗法就是一个典型的例子。合成生物还被用于开发基于工程细菌系统的癌症和其他疾病的治疗方法。

四、合成生物学创新案例

1.智能细胞疗法

通过建立人工基因线路与定制化细胞，合成生物学已用于开发基于哺乳动物细胞和微生物细胞的细胞疗法，用于代谢性疾病和肿瘤等重大疾病的治疗。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法通过对T细胞进行改造，使其专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量多种效应因子，从而达到清除肿瘤的疗效。有高科技企业开发的工程益生菌可在肠道内清除有害代谢物，缓解苯丙酮尿症等罕见代谢病。

2.RNA药物

RNA药物分为寡核苷酸药物和mRNA药物。在新冠疫情期间，mRNA技术在快速开发疫苗方面优势凸显。德国莫德纳公司开发的mRNA-1273在25天内完成了抗新冠病毒疫苗的序列设计和生产，并破纪录地用63天完成从序列设计到首个受试者给药。该疫苗于2020年底获得FDA紧急使用授权。

3.基因编辑

商用基因编辑技术主要包括锌指核酸酶、转录激活因子样效应核酸酶和定期聚集的短回文重复序列（CR ISPR）3种类型。2020年诺贝尔化学奖得主埃玛纽埃勒·沙尔庞捷等人创办的瑞士公司CR ISPR就将CR ISPR/Cas9基因编辑技术用于β地中海贫血、血友病、杜氏肌营养不良症、囊性纤维化等疾病治疗的应用研究。

4.微生物固氮

世界上已有农业合成生物技术公司研发出针对玉米作物的微生物固氮产品PROVEN——促使特定的微生物在作物根部释放氮。2020年，PROVEN被《自然》子刊评选为6种正在改变世界的合成生物学产品之一。目前，该微生物固氮产品使用面积已经达到25万英亩。

五、国内众多制药公司布局合成生物学

在国内，科伦子公司川宁生物凭借合成生物学制造医药中间体原料成功上市，华东医药子公司浙江珲达生物在抗体偶联药物毒素、mRNA药物用修饰核苷、海洋新型微生物药物等领域形成国内领先的研发管线，实现毒素和修饰核苷商业化开发，已成为全球主要mRNA药物用修饰核苷制造商。

科兴制药在2022年11月宣布与中科院天津工业生物技术研究所签订战略合作协议，在合成生物技术的研究开发、高新技术成果转化、人才培养等方面开展全方位、多层次的合作。

国内部分合成生物学-生物医药应用型公司

普利制药通过合成生物学技术，成功开发了降糖和减肥原料药司美格鲁肽（英文名：Semaglutide）。该产品通过基因工程菌株发酵得到多肽主链，再通过两步化学反应获得，产品纯度达到98%以上。

部分医药上市公司布局合成生物学原料制造。金城医药合成生物学方向的研发力度，将利用3-5年时间打造“一流的生物发酵与合成生物学平台企业”。浙江恒康药业收购明治医药子公司，加强其在核酸医药原料分子生物核苷酸原料产业布局。

六、合成生物学的优势

合成生物制造是一种具有潜力的绿色生产方式，随着全球变暖及各国碳中和的提出，合成生物制造无疑成为潜在的最优解之一。

合成生物制造可以降低工业过程能耗、物耗，减少废物排放与空气、水及土壤污染，以及大幅度降低生产成本，提升产业竞争力。根据创新和高技术发展司报告，和石化路线相比，生物制造产品平均节能减排30%-50%，未来潜力将达到50%-70%，以基础化学品1,3-丙二醇合成生物制造为例；与石油路线相比，生物法制造的二氧化碳减排63%，原料成本下降37%，能耗减少30%。

在全球和国家倡导”碳中和”的背景下，合成生物学无疑提供了非常好的解决方案，2014年世界经济合作与发展组织(OECD)发布《合成生物学政策新议题》报告，预测未来将有35%的化学品和其他工业产品可能涉及生物制造，世界自然基金会(WWF)估测到2030年，工业生物技术每年将可降低10亿~25亿吨二氧化碳排放。

七、合成生物学市场前景

不管是在小分子的生产还是蛋白质，多肽以及核酸等成分的制造上面，合成生物学都比传统的方式显示出了更大的优势，或将成为生物制药领域的“兵家必争之地”。

到2032年，亚太地区的合成生物学市场规模预计将从2022年的 20 亿美元增长到约80亿美元。中国、印度和日本是在合成生物学领域表现出巨大潜力的主要国家。中国合成生物学市场预计在本十年内以 20% 的复合年增长率增长。合成生物学在医学、农业、生命科学和制造业应用方面的大量研发投资正在推动中国市场的增长。

合成生物制造是一种具有潜力的绿色生产方式，随着全球变暖及各国碳中和的提出，合成生物制造无疑成为潜在的最优解之一。