摘要：百济神州「替雷利珠单抗」美国上市申请获FDA受理，治疗食管鳞状细胞癌；创新BTK抑制剂斩获FDA第二项适应症，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症（WM）患者；PD1单抗联合DKK1单抗一线治疗胃癌ORR达68.2%。
9月13日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA对百泽安®上市申请做出决议的目标日期为2022年7月12日。这是百泽安®在中国境外的首项药政申报，此前在国内已有五项适应症获批。
此次上市申请是基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果，该试验旨在评估百泽安®对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。该项试验结果已在ASCO 2021上公布。此外，此次申报还基于包括7项临床试验中接受百泽安®单药治疗的1972例患者的安全性数据。
除美国外，百泽安®用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性ESCC患者的适应症上市申请已在中国获受理，当前正在审评过程中。
食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。在美国，每年的确诊人数超过18,400人。根据对应的恶变细胞，食管癌可分为两种亚型：食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。ESCC占美国食管癌病例的30%，也是世界范围内最常见的食管癌亚型。由于许多患者确诊时已处于疾病晚期，ESCC总体的预后较差，治疗极具挑战性。
百济神州已在中国和全球范围内开展或完成了17项百泽安®的注册性临床试验，其中包括13项3期临床试验和4项关键性2期临床试验。
2021年1月，百济神州和诺华达成一项合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本开发、生产和商业化百泽安®。百泽安®在中国以外国家地区尚未获批。
9月2日，百济神州宣布，百悦泽（泽布替尼，英文商品名Brukinsa）获得美国FDA批准，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症（WM）患者。
此次FDA对百悦泽的批准主要是基于多中心、开放标签的3期临床试验ASPEN的有效性结果。该研究的队列1随机入组了201例携带MYD88突变的患者。
ASPEN试验的主要有效性终点是独立审查委员会（IRC）在总体意向治疗（ITT）人群中评估的非常好的部分缓解率（VGPR）。试验结果显示，根据修订版第六届华氏巨球蛋白血症国际工作组（IWWM-6）缓解标准（Treon 2015），百悦泽组中非常好的部分缓解率为28%，而活性对照布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂组则为19%。根据IWWM-6缓解标准（Owen et al 2013），百悦泽组VGPR率为16%，而活性对照组则为7%。
在FDA批准的百悦泽说明书中，主要有效性结果体现为IRC评估的部分缓解（PR）或更佳缓解率。而基于任一版本的IWWM-6缓解标准，百悦泽组的部分缓解（PR）或更佳缓解率达到了78%（95% CI: 68, 85），活性对照组的数据为78%（95% CI: 68, 86）；在12个月时，百悦泽组有94%的患者仍在无事件持续缓解中（95% CI: 86, 98），活性对照组为88%（95% CI: 77, 94）。
百悦泽最常见（见于≥20%的患者）的不良反应是基于779例患者的安全性数据，包括中性粒细胞减少、上呼吸道感染、血小板减少、皮疹、出血、肌肉骨骼疼痛、血红蛋白降低、瘀青、腹泻、感染性肺炎和咳嗽。
近日，Leap Therapeutics宣布，其DKK1单抗DKN-01联合百济神州的替雷利珠单抗、化疗（卡培他滨 、奥沙利铂），在治疗胃癌或胃食管交界处癌 (G/GEJ) 患者的IIa期临床试验（DisTinGuish、NCT04363801）中ORR达到68.2%。完整数据将在近期举办的ESMO大会上公布。
DKN-01是一种靶向Dickkopf-1 (DKK1) 蛋白的人源化单克隆抗体，由Leap研发。DKK1可以调节Wnt信号通路，在多种肿瘤中高度表达，有助于维持具有免疫抑制效果的肿瘤微环境。异常的Wnt信号通常与癌症有关，促进癌细胞生长和分裂并抑制免疫系统。阻断DKK1活性，可以刺激免疫介导的抗肿瘤反应。
目前，DKN-01正在进行胃食管癌、肝胆癌、妇科癌和前列腺癌的临床试验。
2020年1月，百济神州与Leap达成合作，获得DKN-01在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的临床开发和推广的独家选择权和许可权益，交易总额高达1.35亿美元。
DisTinGuish是一项非随机、开放标签、多中心的IIa期研究，将在两部分（A/B)中同时进行，旨在评估PD1单抗联合DKN-01 ± 化疗一线或二线治疗不能手术、局部晚期或转移性G/GEJ成人患者的安全性、耐受性和有效性。
该研究共招募了25名未接受过全身治疗的胃食管腺癌（GEA）患者，其中17名GEJ患者，8名GC患者。结果显示，在接受DKN-01完整治疗周期的患者中，ORR为68.2%，其中，高表达DKK1的患者的ORR为90%，低表达DKK1的患者ORR为56%。在总体意向治疗人群中，包括未接受完整治疗周期的患者，ORR 为 60%，高表达DKK1的患者的ORR为75%，低表达DKK1的患者ORR为56%。