摘要：恒瑞医药国际化重要进展，卡瑞利珠单抗联合用药三期临床在美获批；婴幼儿可用，新麻醉剂丙泊酚中/长链脂肪乳注射液获批上市;新一代长效抗真菌药物获批临床；银屑病关节炎患者福音SHR-1314注射液获批临床；SHR0302片治疗斑秃II期临床达到主要研究终点；前列腺癌创新药SHR3680片被纳入拟突破性治疗品种。
近日，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）关于同意注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌三期临床试验的函。这标志着卡瑞利珠单抗在美国临床研究取得重大进展，中国民族创新药走向国际又进一步。
“卡瑞利珠单抗＋法米替尼”强强联手专攻肿瘤
本次获批的临床试验，具体为卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比多西他赛治疗既往含铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌的随机对照、多中心的III期临床研究。根据美国药品注册相关的法律法规要求，药物在获得临床试验资格后，尚需开展临床试验并经美国FDA审评审批通过后方可生产上市。下一步，恒瑞医药将按程序于近期开展相关临床试验。
注射用卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂，自2019年在国内上市以来，已先后有霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管鳞癌、二线及以上鼻咽癌、一线鼻咽癌6个适应症获批，是目前获批适应症最多的国产PD-1产品。
苹果酸法米替尼胶囊是恒瑞医药创新研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前正在中国及美国开展临床开发。
前期临床研究结果显示，注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊治疗包括宫颈癌、卵巢癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌在内的多种肿瘤有效。基于突出的有效性和可控的安全性，2020年11月，注射用卡瑞利珠单抗与苹果酸法米替尼胶囊的联合疗法被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，用于既往经过一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。同时，已有的研究结果显示，注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊治疗经过PD-1/PD-L1抗体治疗失败的肿瘤有效，为克服抗PD-1/PD-L1抗体耐药的潜在治疗手段。
海外临床屡获突破加速上市步伐
此前，注射用卡瑞利珠单抗及苹果酸法米替尼胶囊在海外已取得多项临床进展。2019年，注射用卡瑞利珠单抗在澳洲开展的用于实体瘤I期临床试验已完成。2019年4月，美国FDA同意注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验。另外，注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验同时在中国、欧洲和亚太地区开展。2021年3月，注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究获准在美国进行临床试验。2021年4月，注射用卡瑞利珠单抗用于肝细胞癌适应症获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，将有机会在产品研发、注册及商业化等方面享受美国的政策支持，有利于加速产品在海外上市步伐。
近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的关于丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的《药品注册证书》，批准该产品以化学药品4类资格上市，视同通过一致性评价。这是一种起效迅速的短效静脉用全身麻醉剂，可用于一个月以上的婴幼儿。
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液是临床常用的麻醉剂之一，可用于成人和1个月以上儿童的全身麻醉诱导和维持；成人和1个月以上儿童诊断性操作和手术过程中的镇静，可单独使用也可与局部麻醉或区域麻醉联用；16岁以上重症监护患者辅助通气治疗时的镇静。
丙泊酚为难溶性药物，目前共有丙泊酚脂肪乳注射液和丙泊酚中/长链脂肪乳注射液两种产品上市。丙泊酚在中长链脂肪乳中溶解度更高，水相中游离丙泊酚减少，可显著减轻注射痛，较少发生肝脏脂肪浸润，在肝细胞内很少依赖肉毒碱进行转运，从而减轻肝脏负荷；另中链甘油三酸酯较长链甘油三酸酯代谢更快，长时间使用丙泊酚中/长链脂肪乳注射液不易发生高甘油三酯血症，可用于一个月以上的婴幼儿。
恒瑞医药的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液采用玻璃预充注射器包装，该包装使用方便，临床直接使用，避免了安瓿和玻璃瓶包装的二次抽吸过程，降低了注射液在使用过程中的染菌风险，并且可以直接和输注泵连用，使用方便快捷。
2013年11月，恒瑞医药以原化6类递交丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的药品注册申请并获得受理。2017年04月获得药物临床试验批件。在完成生物等效性试验后，于2018年09月以新化4类向国家食品药品监督管理局递交药品注册申请并获得受理。
近日，恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的关于注射用 HRS9432 的《药物临床试验批准通知书》，同意注射用 HRS9432 开展拟用于念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病的预防和治疗的临床试验。目前国内外尚无同类长效产品上市。
念珠菌是侵袭性真菌感染最主要的病原菌，近年来侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis）发病率呈明显上升趋势，具有发病率高、死亡率高和诊疗费用高等特点。目前临床常用的系统性抗真菌药物主要包括：三唑类、多烯类及棘白菌素类等。随着抗真菌药物的频繁使用，耐药性逐渐增加，使可用药物十分有限。此外，已上市抗真菌药物的临床应用亦存在局限性，如与其他药物存在相互作用、副作用大、肝肾毒性等。因此，开发抗菌谱广、使用方便、安全性良好的抗真菌药物，具有重要的临床意义和广阔的市场前景。
注射用HRS9432作为新一代长效抗真菌药物，能够为患者提供更多的治疗方案，并且能够延长给药周期。目前国内外尚无同类长效产品上市。
近年来，恒瑞医药深入推进科技创新战略，目前已有8个创新药获批上市，有40多个创新药正在临床开发，20多个创新药项目在美国、澳洲开展临床，已经形成上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。
近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局签发关于SHR-1314注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意SHR-1314注射液开展用于治疗成人活动性银屑病关节炎的II期临床试验。
银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的免疫介导的慢性炎症性疾病。除银屑病皮疹症状外，银屑病关节炎患者同时伴有外周关节和周围软组织疼痛、肿、压痛、僵硬和运动障碍。在中国，银屑病患者中约有4.9%-13%出现关节炎症状，美国约19.0%，欧洲22.7%，最高可达30%；年发病率在2.7%左右。本病临床表现异质性强，病程迁延、易复发，可出现难以控制、甚至残毁性关节炎，常导致残疾，严重影响患者的生活质量, 增加医疗成本支出。
目前国内外的银屑病关节炎的治疗以药物为主。主要包括非甾体抗炎药（NSAID）、传统合成的改变病情抗风湿药（csDMARDs）和生物制剂等。其中，前二者难以控制疾病进展。而目前已上市的生物制剂价格昂贵、仍有部分患者不能耐受或疗效欠佳，限制了临床使用。白介素17（IL-17）抑制剂的问世成为PsA疾病治疗的新希望。
SHR-1314 注射液是恒瑞医药自主研发的一种靶向人IL-17A的重组人源化单克隆抗体，拟用于治疗与IL-17通路相关的自身免疫疾病。SHR-1314作为国内首个自主研发的IL-17抑制剂，或将有效降低PsA疾病活动性，同步改善患者受累皮肤及关节，为中国PsA患者提供更多更有效的治疗选择。
除此次获批的临床项目外，SHR-1314注射液在中重度斑块型银屑病、强直性脊柱炎患者中的研究已处于III期临床阶段。在海外，SHR-1314注射液已完成国际多中心Ⅱ期临床试验。
近日，恒瑞医药子公司瑞石生物治疗斑秃的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的II期临床研究RSJ10521（CRYSTAL2），主要研究终点达到方案预设的有效标准。这是继特应性皮炎II期（QUARTZ2）和溃疡性结肠炎II期（AMBER2）的临床研究分别在2020年10月和2021年2月取得令人振奋的阳性结果之后，SHR0302持续再创佳绩。
研究结果显示，接受口服一天一次8mg或4mg的SHR0302片单一疗法的患者达到秃发严重度评分工具（SALT）评分较基线变化的百分比显著高于安慰剂组。SHR0302治疗组与安慰剂组相比，实现了有显著统计学意义的临床应答。瑞石生物将就上述研究结果及后续临床开发计划与药监部门进行沟通交流，并尽快启动本品用于斑秃的III期临床研究。
RSJ10521研究是一项评估口服SHR0302对比安慰剂用于斑秃治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究，由北京大学人民医院张建中教授担任主要研究者。研究的主要终点是治疗第24周时秃发严重度评分工具（SALT）评分较基线变化的百分比。
本研究共入组94例受试者，符合条件的患者被随机分配服用三种口服剂量的SHR0302（8mg、4mg和2mg）或安慰剂每日一次。研究数据显示，接受8mg或4mg的SHR0302单一疗法的患者达到SALT评分较基线变化的百分比显著高于安慰剂组。
SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。瑞石生物正在全球范围开展多个SHR0302临床研究，涉及多种免疫炎症性疾病，包括特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及斑秃等。SHR0302与泛JAK抑制剂相比，在治疗炎症性疾病方面具有发挥重要作用的潜质。
近日，恒瑞医药创新药SHR3680片被国家药品监督管理局药品审评中心纳入拟突破性治疗品种公示名单，拟定适应症为高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
前列腺癌是目前全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2020报告，2020年全球约有141万例新发前列腺癌病例（占男性所有新发恶性肿瘤病例的14.1%，仅次于肺癌的14.3%）以及约38万例死亡病例（占男性所有恶性肿瘤死亡病例的6.8%）。国内前列腺癌的发病率明显低于西方国家，但近年来呈显著上升趋势。2015年国内前列腺癌新发病例约为6.0万例，死亡病例约2.7万例，而根据世界卫生组织研究数据，2020年国内前列腺癌新发病例约11.5万例，死亡病例约5.1万例。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，故初诊的转移性前列腺癌对雄激素剥夺疗法（ADT）敏感（即mHSPC）。近期研究已显示，新型雄激素受体（AR）拮抗剂联合ADT治疗mHSPC，能够有效降低疾病进展或死亡风险，延长总生存期。
SHR3680是恒瑞医药研发的具有自主知识产权的新型AR拮抗剂，相较于第一代AR抑制剂，具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。2018年SHR3680获得国家科技部重大新药创制课题的支持，目前处于临床开发后期。2021年7月，SHR3680片联合ADT对比标准治疗联合ADT治疗高瘤负荷的mHSPC的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究（研究编号：SHR-3680-III-HSPC）的主要研究终点无影像学进展生存期（rPFS）达到方案预设的优效标准。研究结果表明，SHR3680可显著降低高瘤负荷的mHSPC患者的疾病进展或死亡风险。
根据《国家药监局关于发布＜突破性治疗药物审评工作程序（试行）＞等三个文件的公告》（2020年第82号），药审中心对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。
目前，恒瑞医药正在开展SHR3680片在前列腺癌中的多项临床研究，涉及不同疾病发展阶段，以积极拓展未来SHR3680片在前列腺癌领域的适应症范围。