摘要：Arrowhead公司与武田联合开发的第二代在研RNA干扰(RNAi)疗法 ARO-AAT（TAK-999）获美国FDA突破性疗法认定。用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的罕见遗传性肝病。
7月29日，Arrowhead公司宣布，与武田联合开发的第二代在研RNA干扰(RNAi)疗法 ARO-AAT（TAK-999）获美国FDA突破性疗法认定。用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的罕见遗传性肝病。ARO-AAT此前曾获得FDA授予的孤儿药和快速通道(Fast Track)资格，以及欧盟委员会授予的孤儿药资格。
纯合子PiZZ α -1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种常染色体共显性遗传病，可导致儿童和成人的肺部和肝脏疾病。正常情况下，野生型α -1抗胰蛋白酶(AAT)由肝细胞合成，并分泌到循环系统中，主要在炎症期间通过抑制中性粒细胞蛋白酶来保护肺部。AATD患者因突变的Z蛋白(Z-AAT发生错误折叠并在肝细胞中积累,引发肝损伤，导致肝硬化。而血清中功能性α-1 AAT活性降低可导致肺损伤。AATD相关肝病患者目前除了肝移植外无其它可用治疗方案。
TAK-999是一种靶向肝细胞的RNAi疗法，旨在沉默Z-AAT mRNA的表达，从而减少Z-AAT蛋白的合成。
2020年欧洲肝脏研究协会(EASL)国际肝脏大会上公布的代号为AROAAT2002的开放标签II期研究中期分析结果显示，队列1（n=4，24周治疗）和队列2（n=5，48周治疗）中，接受TAK-999治疗患者肝内Z-AAT蛋白水平平均下降了80.1% (范围：-72至-97%)。
9例患者中有6例(队列1：2/4例，队列2：4/5例)纤维化达到1级以上改善，其他3例患者纤维化未发生恶化。
TAK-999安全性可接受，并且在治疗1年后普遍具有良好的耐受性。未出现导致停药、剂量中断或研究退出的治疗相关不良事件。
2020年10月，Arrowhead和武田达成共同开发TAK-999的协议。如果获得批准，两家公司将共同负责该产品在美国的商业化并按50:50分享利润。美国以外地区商业化由武田独家负责，Arrowhead有资格获得净销售额20-25%的版税。Arrowhead获得了3亿美元的预付款，并有资格获得高达7.4亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑。