拜耳多项药物获批

来源：医药魔方 | 发布时间：2021-05-20

摘要：拜耳“不限癌种”疗法在华申报上市，治疗携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者；心衰药物Verquvo获欧盟CHMP推荐批准中国进入审查。

“不限癌种”疗法在华申报上市，治疗NTRK融合肿瘤

5月20日，CDE官网显示，拜耳larotrectinib（拉罗替尼）胶囊和口服液上市申请已获得国家药监局受理。根据此前在国内登记的临床试验，预计申报上市的适应症为：治疗携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。

NTRK基因融合（NTRK基因家族成员NTRK1、NTRK2、NTRK3与另一个不相关基因融合）是一类导致嵌合TRK融合蛋白持续激活的基因变异，该融合蛋白作为致癌驱动因子促进肿瘤细胞的增殖和存活。TRK融合癌不局限于特定细胞或组织种类，它可以出现在身体任何部位。出现NTRK基因融合的肿瘤类型包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等。癌症患者需要接受特定基于下一代测序或者免疫组化的检测来确认是否携带TRK融合癌。

larotrectinib是Loxo Oncology和拜耳开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。它是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。在该药物研发过程中，检验该药物疗效的临床试验也采用了“篮子试验”（basket trial）的试验设计。即不按照患癌组织来募集患者，而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。

larotrectinib最早于2018年获FDA批准用于治疗携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者，商品名为VITRAKVI。是Keytruda获批用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗之后，FDA批准的第二种用于不限癌种，而是针对特定基因变异的药物。

FDA批准larotrectinib是基于I期成人试验、II期NAVIGATE试验和I/II期儿童SCOUT试验的合并数据（N=55）。在合并研究结果中，经独立审查委员评估，larotrectinib显示出了75%的客观缓解率（ORR），22%的患者完全缓解，53%的患者部分缓解。缓解持续时间（DOR）达6个月以上患者比例为73%，分析时中位DOR和无进展生存（PFS）尚未达到。

目前，除了larotrectinib外，罗氏ROS1/ALK/Trk抑制剂entrectinib（恩曲替尼）也已于2019年8月15日获FDA批准上市，是FDA批准的第3款“不限癌种”抗癌疗法和第2款治疗携带NTRK融合基因癌症的疗法。

在国内，拜耳的larotrectinib是首个申报上市的TRK抑制剂，罗氏的entrectinib、葆元生物的ROS1/Trk抑制剂AB-106、诺诚健华Trk抑制剂ICP-723等均处于II期临床阶段。

心衰药物Verquvo获欧盟CHMP推荐批准中国进入审查

拜耳（Bayer）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准vericiguat，该药是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者预计会在未来2个月内做出审批决定。一旦获得批准，vericiguat（2.5mg，5mg、10mg片剂）将用于近期发生了需要静脉（IV）治疗的失代偿事件后恢复稳定的、射血分数降低的、有症状的慢性心力衰竭成人患者。

vericiguat是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。尽管sGC对血管和心脏的功能都很重要，但在心力衰竭患者中，由于一氧化氮（NO）可用性受损，sGC刺激不足，导致心肌和血管功能障碍。

vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。默沙东拥有vericiguat在美国的商业化权利，拜耳拥有世界其他地区的独家权利。

今年1月，vericiguat获得美国FDA批准，商品名为Verquvo，用于射血分数＜45%的有症状的慢性心力衰竭患者，降低发生恶化心力衰竭事件（定义为：心力衰竭住院或在未住院的情况下接受门诊静脉[IV]利尿剂治疗心力衰竭）后的心血管死亡和心衰住院的风险。

值得一提的是，vericiguat是第一个被批准用于治疗心力衰竭的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。目前，vericiguat也正在接受日本、中国和其他国家的审查。在中国，拜耳于2020年8月底向国家药品监督管理局（NMPA）提交了vericiguat的上市许可申请。

有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者，在经历需要门诊静脉利尿剂治疗或住院治疗的心力衰竭症状后，住院的风险很高。据估计，超过一半的患者在出院后一个月内因病情恶化而再次住院，大约五分之一的患者在2年内死亡。vericiguat上市后，将为医生、卫生保健专业人员和患者提供一个受欢迎的新的选择。

美国FDA批准vericiguat以及CHMP推荐批准vericiguat，均基于关键3期VICTORIA研究的结果。数据显示，在发生恶化的心脏衰竭事件后，与单用背景疗法相比，vericiguat联合背景疗法显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。III期VICTORIA研究的阳性结果已在2020年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。

值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低10%（HR=0.90；95%CI:0.82-0.98；p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。

对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。

VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。

结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。

这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。

在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。

研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。