2023年合成生物学在健康与医药领域的应用

来源：生命科学 | 发布时间：2024-02-18

摘要：合成生物学技术在健康与医药领域的各个方面都展现了重要作用和巨大的未来前景，但在实际应用中仍然面临诸多瓶颈和挑战。在技术研发方面，合成生物学的底盘设计改造仍然以微生物为主，但在人类健康问题方面需求最大的还是哺乳动物系统，因此，需要进一步推动哺乳动物系统底盘的研究与开发以应用于临床。在临床实践方面，当前的细胞与基因治疗研发以罕见病、遗传性疾病为适应症的居多，主要原因是其他技术手段难以攻克此类疾病，而被用于基因治疗的也是不会进入子代遗传的成体干细胞。此外，从头合成或改造医用产品常常面临监管审批方面的挑战，这样一类“新产品”未来可能需要针对不同的医疗应用场景开展更系统的非临床研究与评价，评价内容包括供体材料的来源、类型、性质、功能等，这些都有可能影响稳定性、免疫原性、生殖毒性、成瘤性和致瘤性等，为开展相应临床试验提供支持，也为更新或制定相应的管理审批标准提供支撑。

导 读

自21世纪初以来，高通量DNA测序、大规模DNA合成与组装、高效率基因组编辑等技术不断取得突破，推动合成生物学“读- 编- 写”进入高通量、自动化的时代，已经开始影响或应用于生物医药、材料化工、农业、食品、能源、环境保护等多个领域。在健康与医药领域，合成生物学研究成果和技术创新可以在认识生命规律的基础上，解析疾病发生发展机制、寻找药物设计靶点、干预自然的生理代谢过程与机体的免疫应答机制、实现对人体生理状态的监测以及对疾病的诊断与治疗，从而深刻影响医疗模式、诊疗体系和生命健康产业。该文对2023 年合成生物学在健康与医药领域的规划布局、研发进展和产业发展进行了系统性的梳理，并展望了该领域未来更广泛的应用前景。

2023年合成生物学在健康与医药领域的应用

自21世纪初以工程科学理念重新界定“合成生物学”以来，高通量DNA 测序、大规模DNA合成与组装、高效率基因组编辑等技术不断取得突破，推动该学科使能技术的核心，即对于基因组的“读- 写- 编” 开始迈向高通量和自动化的新层次。同时，合成生物学在元件工程、线路工程、代谢工程、基因组工程和细胞工程等方面的突破，也促进了生物技术与生物工程产业的不断发展和进步；合成生物学研究及其技术创新的成果已经开始影响或应用于生物医学、材料化工、农业、食品、能源、环境保护等多个领域。

生物医药与人类健康领域，特别在疾病诊疗和药物研发等方面，是合成生物学研究成果和技术创新应用最广泛的领域之一；其“赋能”影响力，已经涉及疫苗、天然药物、基因药物、细胞药物等产品。本文重点梳理了2023年全球合成生物学在健康与医药领域的战略规划、科技布局、研发进展、产业发展等方面的成果，展望了未来该领域在技术创新、产业应用等方面的发展前景。

1.战略规划与科技布局

当前，合成生物学领域呈现出科技与产业并驾齐驱，迅猛发展的新局面。合成生物学技术在健康和医药领域的研究与转化应用受到各国政府、科技界和医学界的广泛关注。

1.1明确合成生物学健康与医药应用的目标与重点方向

美国白宫科技政策办公室(OSTP) 为响应总统拜登2022年的《关于推进生物技术和生物制造创新以实现可持续、安全和可靠的美国生物经济的行政命令》，联合卫生与公共服务部(HHS)、能源部(DOE)、农业部(USDA)、商务部(DOC) 和国家科学基金会(NSF) 于2023年3月发布《生物技术与生物制造宏大目标》(Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing)，提出了未来5~20年内利用生物技术和生物制造实现相关社会目标 。其中，HHS负责的“促进人类健康”的目标，包含5个主题共10个具体的量化目标( 表1)，涵盖了推进人类健康整体发展的各个环节，从疾病的预防、诊断、监测，到更有效药物的制造，再到治疗以及最终实现健康生活。英国政府在2023年12月发布了最新的《工程生物学国际愿景》(National Vision for Engineering Biology)，提出了一项投资20亿英镑的计划，旨在支持包括新的医学疗法在内的多个领域的发展。我国在《“十四五”生物经济发展规划》中也明确将合成生物学列为重点发展方向，在原创性研究方面，瞄准合成生物学、新发突发传染病防控和生物安全等前沿领域，实施国家重大科技项目和重点研发计划；在前沿技术创新方面，重点推动合成生物学技术创新，有序推动其在新药开发、疾病治疗等领域应用，发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术。

1.2支持合成生物学健康与医药应用研究，推动医学应用创新

美国国立卫生研究院(NIH) 下属的国家生物医学成像与生物工程研究所(NIBIB) 从2017年就开始发布资助公告，征求关于合成生物学创新工具和技术开发，以及它们在生物医学研究和人类健康领域的应用研究。截至到2021年初，NIH通过该公告资助了近1000万美元的研究。2019年，NIH的1 个研究所/ 中心和NIH 主任办公室联合成立了NIH合成生物学联盟(NIH Synthetic Biology Consortium, SBC)，定期发布合成生物学在生物医学领域应用的特别关注通知(NOSI)。2023年5月新发布的特别关注通知，有8个研究所和中心参与资助该领域，分别是NIBIB、国家癌症研究所(NCI)、国家心肺和血液研究所(NHLBI)、国家老龄化研究所(NIA)、国家过敏和传染病研究所(NIAID)、国家儿童健康与人类发育研究所(NICHD)、国家普通医学科学研究所(NIGMS) 以及国家补充和综合健康中心(NCCIH) ；特别关注通知的总体目标包括开发控制和重新编程生物系统的工具和技术、应用合成生物学方法开发生物医学技术、增加对与人类健康相关的合成生物学基本概念的理解，以及通过合成生物学方法的应用获得基础生物学知识。

英国早在2015 年就支持成立了爱丁堡哺乳动物合成生物学中心，目标是建立哺乳动物系统合成生物学相关专业知识，用于制药与药品检测行业，用于诊断的生物传感细胞系、创新疗法、蛋白质类药物( 如抗体) 的生产，以及编程干细胞的开发。2022年，在爱丁堡大学合成与系统生物学中心(SynthSys) 与哺乳动物合成生物学中心的基础上，成立工程生物学中心。其中，哺乳动物工程生物学成为其重要研究方向之一，主要研究内容包括基于基因工具开发新疗法以治疗视觉疾病，将全细胞建模、细胞工程、DNA组装和高通量筛选工具等应用于哺乳动物系统。

我国政府部门和科技界也高度重视合成生物学在健康与医药领域应用的研究，2018—2021年期间，国家重点研发计划“合成生物学”重点专项共支持了114项研究项目，其中33项涉及其在健康与医药领域的应用。同时，我国一些高校和研究院所也非常重视该领域的布局，华东师范大学成立医学合成生物学研究中心，主要聚焦哺乳动物合成生物学和医学合成生物学方向，利用合成生物学的理念和方法对细胞进行遗传学改造和重编程，重新设计、构建智能基因网络调控系统用于疾病的精准治疗。

2.重要研发进展

合成生物学通过先进策略和设计，开发了诸如工程智能细胞、活益生菌疗法、新型诊断技术、生物材料以及人工疫苗等，这些新技术新方法将丰富临床治疗方案，缩短药物开发周期，降低药品价格等，极大地促进了医学和制药领域的进展。

2.1合成生物学使能技术突破加速其在健康与医药领域的应用

细胞疗法应用于实体瘤治疗的主要挑战在于基于T细胞的筛选方法会产生细胞毒性，因此需要开发新型细胞基因修饰技术。耶鲁大学开发了一个基于CRISPR的高效、高通量基因敲入平台—— 密集平行基因敲入(CLASH)，实现了大规模长链基因片段的精准敲入。CLASH技术的毒性更低、通量更低、灵活性更高，可以应用于人类T细胞和其他类型细胞，加速细胞疗法的开发。在酵母细胞中，有一个控制细胞死亡命运的转录切换开关，用于控制细胞死于核仁衰老，或者死于线粒体衰老。加州大学圣地亚哥分校利用这个内源性开关设计了一个自主振荡的基因线路来延缓细胞衰老，该研究在基因网络结构和细胞寿命之间建立了联系，为理性设计基因线路来延缓衰老提供了思路。北京大学开发了一种新型线粒体DNA 碱基编辑器mitoBE，它包括具有定位功能的可编程转录激活因子样效应(TALE) 结合蛋白、切口酶以及脱氨酶，可以用于线粒体DNA 中的精确碱基编辑。人类的许多线粒体疾病是由点突变引起的，这些点突变可以通过碱基编辑器进行纠正，但目前很难将CRISPR gRNA递送到线粒体中，而mitoBE提供了一种精确、高效的DNA编辑工具，为线粒体遗传疾病的治疗提供了新思路。

2.2开发医疗应用的工程细菌细胞与工程哺乳动物细胞

随着合成生物学的进步，研究人员可以利用从现有信号网络合理设计的活细胞底盘创造各种新疗法。哥伦比亚大学开发了一个益生菌引导的CAR-T细胞平台ProCAR，其中肿瘤定植益生菌释放合成靶标，标记肿瘤组织以进行CAR介导的原位裂解，该系统证明了CAR-T细胞可以被引导至实体瘤，在乳腺癌和结肠癌模型中进行的初步实验显示这一新方法安全地减少了肿瘤体积。加州大学圣地亚哥分校与南澳大利亚州健康和医学研究所等机构合作设计的新型工程细菌，可以检测消化道内肿瘤附近脱落的无细胞DNA，可能成为检测结直肠癌和肠道癌的新工具。中国科学院深圳先进技术研究院利用光遗传学，在工程细菌中开发了一种基因线路，可以利用近红外光(NIR) 动态操纵细菌生活方式( 浮游生物、生物膜和裂解)，以精确控制细菌黏附、定植和药物释放的过程，为实现实体瘤治疗药物的可控释放提供了新思路。为解决人工定制细胞“开”缓慢的问题，华东师范大学医学合成生物学研究中心的研究团队通过重编程蛋白质分泌途径，开发了一个精准可控的蛋白质快速释放技术平台PASS系统，实现了蛋白药物分钟级别的可控释放。

2.3利用合成生物学技术的创新促进药物成分与治疗材料的发现与生产

近年来，合成生物学在医药生产领域的应用备受瞩目。通过设计和构建特定的生物线路或底盘，能够以更具经济效益的方式生产高附加值的药物产品或中间体，可以更具可持续性并减少对自然资源的依赖。曼彻斯特大学报告了一种酶级联一体化的生物催化方法，可在一步操作中有效地生产寡核苷酸；与传统合成相比，该生物催化方法的资源需求和废物密集度可能更低。Amyris公司开发了一种半生物合成疫苗级角鲨烯的方法，并且可以进行公斤级GMP合成，该产物符合当前欧盟药典标准，数据证明这种半生物合成的角鲨烯在疫苗佐剂配方中使用时具有物理稳定性和生物活性，这种半合成角鲨烯有望在乳化疫苗佐剂中替代鲨鱼角鲨烯。Integrated Biosciences 公司利用其开发的图形神经网成功筛选出有活性的衰老细胞清除剂senolytics，并且通过衰老模型试验证明了其效果。研究发现蛇床子素有望成为新型的支气管扩张剂，中国科学院分子植物科学卓越创新中心首次在工程酿酒酵母中构建了完整的蛇床子素生物合成途径，引入了6种不同来源的10个外源基因，并通过菌株工程和补料分批发酵，将蛇床子素的产量提高520倍，达255.1 mg/L，为蛇床子素的大规模生产提供了蓝图。

生物材料可以借助合成生物学技术进行构建和工程化，扩展其在现代疾病治疗中的应用场景。天津大学针对工程微生物皮肤修复应用中难以长期维持生物功能的难题，设计了一种水凝胶包裹的光自养工程微生物菌群“生物活药”。该菌群中包含光自养的工程聚球藻PCC7942和异养的工程乳酸乳球菌，两种工程微生物构成了一种共生的工程菌群，可以在表皮持久发挥治疗功能，为工程微生物作为“生命活性材料”在皮肤修复中稳定发挥功能提供了一种新策略。

2.4无细胞合成生物学在健康与医药领域应用中展现出潜力

由于对生命运作的了解有限，以及生物本身的复杂特性，使得合成生物学在医药领域的研究和应用一直存在挑战，因此，制备无细胞系统使其可以在不含活细胞的体外发挥相关的生物活性，这被认为是具有前景的解决方案。马克斯· 普朗克陆地微生物研究所建立了无细胞蛋白质合成(CFPS) 管线，用于直接DNA模板快速、廉价地生产抗菌肽(AMP)。研究将深度学习和CFPS 相结合并进行从头设计，在24h内快速生产和小规模筛选AMP，每个单独AMP生产检测成本低于10 美元( 不包含DNA片段的成本)。该工作证明了无细胞合成生物学与人工智能的结合在高通量、低成本生产和生物活性肽测试方面的潜力。

3.产业发展格局

在生物医药产业遭遇寒冬之际，世界主要国家和地区依然持续投资合成生物学产业，其中合成生物学在健康与医药领域一直是最受关注的产业应用方向。

3.1健康与医药领域的合成生物学初创企业

通过对165家健康与医药领域的合成生物学企业的统计发现，大多数初创企业成立于2010年之后，企业主要的研发方向包括基础层与应用层，这也与整体合成生物学产业的趋势相似。其中，基础层企业多数属于平台型企业，主要是开发支撑药物发现、新疗法改进、药物活性成分生产等的技术与平台；应用层企业主要包括了细胞疗法和基因疗法、工程菌疗法、蛋白质疗法等一些新型疗法的开发与应用，疫苗的研发与生产，新药研发与药物活性成分的开发，以及其他用于疾病诊断、监测等的手段和方法的开发等( 图1)。

3.2健康与医药领域仍然是资本青睐的主要领域

经历2020年和2021年两个投融资高峰后，合成生物学领域的风险投资在2022年大幅下降，但健康与医药领域仍然是2022年获得投融资最多的领域。2023年5月，合成生物学创新平台SynBioBeta对该行业2023年第一季度的投融资分析显示，该领域的风险投资以应用领域的投资最多，达到17.985亿美元；其中仍然以健康与医药领域为主导，材料领域排在第二位。根据2023年4月EB Insights发布的数据，健康与医药、科研、工业化工产品是2021年合成生物学下游应用领域的三大行业；波士顿咨询(Boston Consulting Group, BCG) 预计：到2026年，上述三大应用方向将继续领跑，三大应用方向的全球市场规模都将超过60亿美元。表2例举了2023年在健康与医药领域获得融资的合成生物学企业。

3.3部分产品获批或上市

2023年，有多家合成生物学企业在新药研发或新疗法上取得突破。2023年3月，美国食品药品管理局(FDA) 批准了Intelllia Therapeutics公司用于治疗遗传性血管性水肿(HAE) 的体内基因编辑疗法NTLA-2002的研究型新药(IND) 申请，这是首个获得FDA 批准用于人体临床试验的脂质纳米颗粒(LNP) 递送的体内CRISPR 基因编辑疗法。2023年底，英国药品和医疗保健产品监管局(MHRA) 与美国FDA 先后批准了由Vertex Pharmaceuticals 和CRISPR Therapeutics 研发制造的CRISPR/Cas9 基因编辑疗法Casgevy 的上市，用于治疗镰状细胞病(SCD)，这在基因治疗应用方面具有里程碑意义。

在药物、疫苗佐剂以及相关活性成分的生产制造方面，专注于皂苷佐剂的公司SaponiQx推出了符合动态药品生产管理规范(cGMP) 标准的STIMULON ™，这是一种植物细胞培养的皂苷佐剂QS-21，可以替代树皮提取的原料。它在AS01和Matrix-M两款佐剂中均有运用，前者被用于葛兰素史克Shingrix疫苗( 带状疱疹疫苗) 和Arexvy疫苗( 呼吸道合胞病毒疫苗)。Antheia主要通过高度工程化的微生物进行药物成分的发酵生产，2023年8月，该公司完成了首个116000升商业规模的发酵生产运行。如果药物成分都能进入大规模的高度工程化生产，未来或将完全改变现有的药物供应链。川宁生物目前已有多个合成生物学项目进入中试阶段，其首个合成生物学项目红没药醇已经进入销售阶段。2023年10月，柏垠生物“重组贻贝黏蛋白溶液原材料”完成在我国国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心医疗器械原材料的主文档登记，成为我国首家完成“重组贻贝黏蛋白”医疗器械原材料主文档登记的企业，将有助于促进以重组贻贝黏蛋白作为核心原料的医疗器械产品的开发和注册。

在疫苗研发方面，Primordial Genetics推出了专有的RNA聚合酶(Prima RNApolsTM)，可以使mRNA产量更高、目标RNA纯度更高并使dsRNA水平显著降低，这将有利于安全、可行的mRNA疫苗和疗法，为制药行业提供了新的mRNA 制造选择。2023年9月，深信生物研发的带状疱疹mRNA疫苗IN001 获得FDA的IND 许可，IN001采用自主设计和优化的mRNA序列及自主知识产权的脂质纳米颗粒(LNP) 递送系统，是继Moderna和Pfizer/BioNTech之后全球第三款在同样mRNA技术路线获得FDA临床试验许可的带状疱疹疫苗产品。

4.展望

合成生物学技术已经在健康与医药领域展现出强大的潜力，应用于疾病发生发展的各个阶段，包括但不限于疾病预防、诊断和治疗等过程。例如，将异源途径整合到设计改造的细胞中用于高效生产医疗制剂，将培养基中天然产物的产量提高到等于或高于植物或真菌提取物的产量，构建靶向肿瘤的新型基因线路，可控地释放治疗剂并响应特定生物标志物以对抗多种慢性疾病等。此外，还开发了新的策略来治疗传统医疗手段难以治愈的复杂免疫疾病、传染病和代谢紊乱等。

4.1个性化工程医学或是未来重要的治疗策略

基于基因编码线路智能疗法的研究，设计改造的基因线路能够将环境信号转化为治疗反应，使得治疗细胞能够根据诊断输入自动调节其活动。这种智能疗法可以为个体提供定制化的治疗方案，提高治疗效果并减少副作用。目前，虽然多项CAR-T疗法已经进入临床试验阶段，但其他大多数智能细胞仍处于研发阶段。此外，工程噬菌体也显示出治疗与微生物组相关疾病的潜力，并入选了世界经济论坛(WEF) 评选的“2023年十大前沿技术”。经过改造的噬菌体可以编码切割导致溶血性尿毒症(HUS) 的大肠杆菌基因，这些工程噬菌体显著减少了微生物组中导致HUS的大肠杆菌菌株并减轻了HUS的症状。未来，随着技术的不断进步和完善，有望看到更多的基因治疗和智能疗法应用于临床实践，为患者提供更有效、精确、个性化的治疗方案。

4.2人工智能与合成生物学深度融合有望加速健康

与医药领域的进步人工智能(AI) 技术基于海量数据的持续学习能力和在未知空间的智能探索能力，有效地契合了当前合成生物学工程化试错平台的需求。AI预测蛋白质结构在Science杂志评选的2021年十大科学突破中排名第一。2023年10月，AlphaFold-latest最新一代模型发布，该模型预测范围超越蛋白质折叠，实现了对世界蛋白质数据库中几乎所有分子结构的预测，包括配体( 小分子)、蛋白质、核酸，以及含有翻译后修饰的生物分子等，并能够达到原子精度，为加深对生物学的理解和加速药物研发提供快速、准确的新工具。在制药应用中，人工智能和生物信息学大数据应用于筛选有效药物，这种方法通过在疾病模型中测试候选化学品和模拟治疗过程，实现了高通量筛选，从而节省了大量人力。此外，深度人工智能学习模型也被用于研究基因组的重构或修饰，开发新药和合成用于药物发现的新型化合物。未来，AI有望进一步促进合成生物学的医药应用，根据实际需求设计更复杂的系统，例如工程细胞或组织，从而大大减少研究人员的工作量。

4.3合成生物学在健康与医药领域应用面临诸多挑战

合成生物学技术在健康与医药领域的各个方面都展现了重要作用和巨大的未来前景，但在实际应用中仍然面临诸多瓶颈和挑战。在技术研发方面，合成生物学的底盘设计改造仍然以微生物为主，但在人类健康问题方面需求最大的还是哺乳动物系统，因此，需要进一步推动哺乳动物系统底盘的研究与开发以应用于临床。在临床实践方面，当前的细胞与基因治疗研发以罕见病、遗传性疾病为适应症的居多，主要原因是其他技术手段难以攻克此类疾病，而被用于基因治疗的也是不会进入子代遗传的成体干细胞。此外，从头合成或改造医用产品常常面临监管审批方面的挑战，这样一类“新产品”未来可能需要针对不同的医疗应用场景开展更系统的非临床研究与评价，评价内容包括供体材料的来源、类型、性质、功能等，这些都有可能影响稳定性、免疫原性、生殖毒性、成瘤性和致瘤性等，为开展相应临床试验提供支持，也为更新或制定相应的管理审批标准提供支撑。