心血管疾病治疗迈向新时代，多种新疗法突破药物进展
来源：医药魔方 | 发布时间：2023-12-01
据《中国心血管健康与疾病报告 2022》统计，在我国城乡居民疾病死亡构成比中，心血管疾病（CVD）占首位。其中，缺血性心脏病、出血性脑卒中和缺血性脑卒中是我国心血管病死亡的三大主要原因。并且，随着老龄化社会的逐渐到来以及心血管疾病年轻化趋势的发展，我国CVD患病率仍处于持续上升阶段。紧迫的临床需求也敦促科研人员开发出更有效预防心血管疾病的手段和治疗药物。
不过，近些年来生物技术的飞跃式发展也切实推动了人类疾病治疗手段的不断升级。这些新技术、新疗法所带来的变革已经渗透至各个疾病领域。从罕见病到常见病，从肿瘤到自免，如今又在心血管领域掀起了“变革”的浪潮。
接下来，我们一起看看，在曾经被传统口服小分子“雄霸”的心血管疾病领域，这些新技术、新疗法会摩擦出哪些新的火花，为患者的疾病治疗带来哪些新的解题思路。
RNAi疗法改变心血管疾病管理模式
RNA干扰（RNAi）一般是人工合成的双链RNA（dsRNA），通常包含约21对核苷酸。虽是人工化学合成，但在作用机制上与传统小分子全然不同，其本质上是利用了进化过程中高度保守的转录后基因沉默（PTGS）现象。这一技术的发现者也因此获得了2006年诺贝尔医学奖。RNAi疗法先驱Alnylam基于这一技术首先在罕见病领域大展拳脚，6年实现5款新药获批上市。而由该公司开发，之后授权给诺华的降胆固醇新药inclisiran（英克司兰）也成为了慢病领域、同时也是心血管领域首款获批的RNAi疗法。目前他汀类药物是降低心血管疾病危险因子低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的基石，不过，患者需要长期每日服用，无形中增添了用药负担，依从性仍面临巨大挑战。英克司兰作为新一代PCSK9抑制剂，降低LDL-C的作用在多项III期研究中得到证实，其给药次数也显著降低，患者仅需在初始治疗后三个月注射加强针，此后每年注射两次。传统口服降压药同样面临需每日服用的“难依从”挑战。不过这一局面同样可能因为RNAi疗法而改变。同样由Alnylam开发，后来被罗氏28亿美元引进的长效降压药Zilebesiran已在II期研究中获得了积极结果，而其用药频率同样也仅需半年皮下注射1次。今年2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上公布的最新数据显示，单剂皮下注射Zilebesiran 600mg后，第6个月时患者的24小时平均收缩压降低了14.2mmHg。
来源：Alnylam官网
脂蛋白(a) [Lp(a)] 被认为是CVD的独立危险因素。病理生理学、流行病学和遗传学研究已经有证据表明Lp(a)升高在促进心肌梗死、中风和外周动脉疾病中的潜在作用。RNAi疗法降低这一指标的作用已初露锋芒。2022年11月，安进公布的II期OCEAN(a)-DOSE研究数据显示，与安慰剂组相比，每12周（3个月）皮下注射75mg或更高剂量olpasiran的患者在第36周时Lp(a)降低达95%及以上。这款药物由RNAi领域的另一家龙头企业Arrowhead开发。早在2016年，安进便获得了其全球独家许可权益。紧随安进之后，礼来也将一款用于降低Lp(a)的RNAi疗法推向了临床。今年AHA 2023年会上，这款药物首个人体试验的亮眼表现再次使大众的眼光聚焦到RNAi赛道。与olpasiran不同的是，单次注射Lepodisiran可将Lp(a)降低94%，并持续近一年。这也就意味着，相较于olpasiran每3个月用药1次的频率，Lepodisiran很有可能进一步延长患者用药间隔。RNAi疗法不仅已经在罕见遗传病和心血管领域绽放异彩，这一技术未来几年也有可能在抗感染、中枢神经系统/眼部疾病以及代谢领域实现突破。今年7月，Alnylam高调宣布开发靶向INHBE的siRNA疗法，用于治疗肥胖。肥胖所带来的健康问题以及当代社会以“瘦”为美的审美标准，使减肥成为了“黄金”赛道。礼来、诺和诺德已经在这一领域成就霸业。未来，siRNA疗法能否再次实现颠覆性进展，我们拭目以待。
多肽研发新方向：口服降脂、降低心血管事件风险
多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10 000。多肽很好地综合了小分子化药和蛋白类药物的优点，相较于一般的小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性；相较于蛋白质药物，多肽又具有稳定性相对较好、纯度高、生产成本低等优势，其质量控制水平也能接近于传统的小分子化药。多肽类药物也可以称得上是生物药的起点。1982年，美国基因泰克（Genentech）和礼来（Eli Lilly）共同推出的重组人胰岛素（Humulin）获FDA批准上市，被认为是人类历史上第一个真正意义上的生物药，这个里程碑开启了生物制药的历史。不过在后续的40年时间内，多肽类药物的突破主要集中在代谢领域。继胰岛素之后，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的多肽类药物在代谢领域持续取得突破。不过今年，司美格鲁肽在心血管领域的进展再次使其赚足流量和热度。8月份，诺和诺德宣布在III期STEP HFpEF试验中，司美格鲁肽（Wegovy）除了显示出预期的体重减轻之外，还显示出心血管益处。与安慰剂相比，2.4mg Wegovy改善了患有射血分数保留型（HFpEF）心力衰竭和肥胖患者的运动功能并减轻了体重；11月，诺和诺德披露了III期SELECT研究的结果，司美格鲁肽还可降低已确诊心血管疾病（CVD）、超重或肥胖且无糖尿病成年人主要不良心血管事件（MACE）发生风险。对MACE中三个组成部分的分析表明，与安慰剂相比，患者非致命性心肌梗死或心脏病发作的风险降低了28%（HR：0.72；95%Cl：0.61-0.85），心血管死亡风险降低了15%，非致命性中风风险降低了7%。
来源：NEJM
有数据显示，在过去二十年里，虽然因心血管疾病导致的死亡率有所下降，但与肥胖相关的心血管疾病死亡人数却大幅增加。司美格鲁肽通过减重作用来降低肥胖患者心血管疾病预后，颇有“曲线救国”的味道。而默沙东开发的口服PCSK9环肽enlicitide则被开发用于降血脂。目前市面上虽有多款PCSK9抗体类药物上市，不过价格高，患者支付负担较重。enlicitid作为多肽类药物，有望显著降低成本且患者无需打针。因此，也成为了一款备受关注的药物。此前公布的IIb期结果显示，相较于安慰剂，每日口服1次enlicitide（30mg）可使患者的LDL-C水平降低60.9%。默沙东已在今年8月启动enlicitide治疗高胆固醇血症的全球多中心III期研究，试验预计于2025年9月完成，这一研究结果也十分值得期待。除此之外，默沙东还开展了一项评估enlicitide降低高危心血管患者MACE风险的III期临床研究，试验计划招募14550例患者，预计于2029年完成。
单抗在抗凝领域的新突破
据antibodysociety网站统计，目前全球已经获批上市或正在接受监管审查的抗体药物（包括ADC、双抗）共197款。按首次获批适应症区分，有近一半药物45.7%（90款）集中在肿瘤领域。而心血管/止血领域获批或申报上市的药物仅11款，其中9款用于治疗罕见血液疾病。也就说在常见的出现MACE事件后，能起到治疗作用的抗体药物比较缺乏。
来源：antibodysociety网站
血栓的形成是多种疾病的病因或并发症，如肺栓塞症、脑血管疾病、动脉粥样硬化、冠心病、手术或外伤后的深静脉栓塞等。抗凝药能阻止血液凝固，防止血栓形成，常用于房颤、人工机械瓣膜置换术后、外周静脉血栓、肺栓塞、急性心肌梗死（AMI）等。目前抗血栓药物主要分成预防血栓形成的抗凝、抗血小板药物，以及使已经形成的血栓溶解的纤溶药物。Abciximab（阿昔单抗）是首款获批的抗血小板聚集抗体药物。其可用于高风险的急性冠脉综合征PCI患者，但是临床应用受限于较高的出血率。Anthos Therapeutics开发的全人源单抗Abelacimab则靶向凝血因子XI。专注于因子XI的抑制，可以保持正常止血功能完整，同时防止血管血栓形成。这一转变对于以更低的出血风险提供保护非常重要，从而能够使更多的人得到治疗。今年诺华与黑石集团合资成立的企业Anthos Therapeutics宣布Abelacimab用于治疗房颤的II期AZALEA-TIMI 71研究因疗效上呈现“压倒性的优势”而提前终止。结果显示，相比于利伐沙班，Abelacimab可显著降低患者的出血事件发生率。值得注意的是，Abelacimab是第一款可以有效减少大出血事件发生的凝血因子XI抑制剂。据美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，2030年美国将有1210万例房颤患者。不幸的是，目前有40%-60%的患者不愿意接受口服抗凝剂治疗。抗体可以在病人管理和优化方面带来一些显著的好处，比如抗体从体内的清除避免了患者服用传统小分子可能面临的肾功能不全问题，并且与其他药物发生相互作用的可能性更低。另外，Abelacimab仅需每月用药1次，这将显著提高患者用药依从性。总的来说，抗体药物如今已经在肿瘤、自免领域占据半壁江山，但是在心血管疾病这一同样拥有巨大市场的疾病领域尚处于开发探索阶段。不过在未来，这一领域或许也将遍布这类药物的身影。
总结
上文列举的只是已经实现突破或者有望在不远的未来实现突破的药物进展。不过，还有很多新疗法处于早期阶段。成功在血液瘤领域实现患者治愈的CAR-T细胞疗法，已经向实体瘤和自免疾病进发。前几日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法成功获英国药品和保健产品监管机构（MHRA）批准上市，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性地中海贫血。这些新技术能否在慢病领域、乃至心血管领域实现更大突破，造福更多患者，引人无限遐想……