让减肥更容易：水凝胶缓释技术，让司美格鲁肽一年只需打三针

来源：生物世界 | 发布时间：2023-12-01

摘要：斯坦福大学研究开发的水凝胶递送系统，一年只需要注射3针，这将使糖尿病或肥胖症患者更容易坚持治疗方案，提高依从性。

由于司美格鲁肽（Semaglutide）的巨大成功，这种GLP-1受体激动剂类药物几乎在一夜之间成为家喻户晓的名字。

司美格鲁肽最初是诺和诺德公司开发的一款用于治疗2型糖尿病的降糖药，2021年6月，FDA批准了司美格鲁肽作为减肥药上市（商品名为Wegovy）。该药物是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感、减少饮食、减少热量摄入，因此在减肥方面效果突出。此外，最近的一些临床试验还显示，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂还能降低心血管疾病风险。

GLP-1受体激动剂类药物需要长期使用以发挥治疗益处，而这类药物需要患者每天（利拉鲁肽）或每周（司美格鲁肽）注射给药。目前正在开发的口服版本，同样也需要频繁给药。因此，通过改进给药技术来保持持续的血浆GLP-1受体激动剂水平，对于更好地治疗糖尿病、减肥，以及预防心血管疾病非常重要。

近日，斯坦福大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Use of a biomimetic hydrogel depot technology for sustained delivery of GLP-1 receptor agonists reduces burden of diabetes management 的研究论文。

该研究开发了一种聚合物纳米颗粒水凝胶递送系统，研究团队测试了该系统递送GLP-1受体激动剂利拉鲁肽或司美格鲁肽，其可在一次注射后在大鼠体内持续缓释治疗浓度药物水平长达42天（6周），而这相当于人类的4个月。

论文通讯作者 Eric Appel 研究员表示，临床数据显示，在在2型糖尿病患者中，一年内注射司美格鲁肽的依从性（病人按医生规定进行治疗和用药）在39%-67%之间，而这一数字在使用该药物减肥的患者中更低。而使用该研究开发的水凝胶递送系统，一年只需要注射3针，这将使糖尿病或肥胖症患者更容易坚持治疗方案，提高依从性。

为了稳定GLP-1受体激动剂并延长其治疗效果，研究人员采用了多种策略，开发了从每天两次到每周一次的药物。利拉鲁肽的药代动力学特征支持其每天一次给药，而司美格鲁肽则可以每周一次给药。虽然从每天给药到每周给药已经改善了患者依从性，但这仍有改进空间。

在这项研究中，研究团队希望开发出长效利拉鲁肽和司美格鲁肽制剂，从每天或每周给药提高到一次给药持续治疗4个月以上。

研究团队从其他长效药物产品中汲取了灵感，例如Lupron Depot，这是一种有效的基于微球的肽类药物Leuprorelin制剂，用于治疗子宫内膜异位症，可每3个月给药一次。但这种基于微球的药物释放技术需要进行大幅优化以实现对其他药物的兼容性和释放，并且只对相对疏水的肽类实现长达数月的缓释。

因此，研究团队尝试设计一种可注射的水凝胶递送技术，以实现对GLP-1受体激动剂的长达数月的缓释。水凝胶能够解决微球技术的一些缺点，因为它们保持了包裹药物周围的天然水环境，因此与现有获批的水溶性制剂中开发的药物分子兼容。 

现有文献中报道了许多水凝胶技术，显示出良好的局部耐受性，但它们通常存在一些关键缺点，包括：

 1）制造复杂、配方稳定性差；

2）给药困难；

3）突发释放可能导致治疗耐受性差；

4）释放不够慢，无法实现足够的长效治疗。

因此，研究团队寻求利用可注射的水凝胶平台，该平台通过生物可降解纳米颗粒和疏水改性羟丙基甲基纤维素（HPMC）衍生物之间的动态、内吞驱动超分子相互作用的自组装生成，以开发一种长效GLP-1受体激动剂制剂。该团队之前已经展示了这些聚合物纳米颗粒（PNP）水凝胶能够提供多种生物制剂释放（包括蛋白质、疫苗和细胞），其释放时间范围可从几天到6个月以上。

与传统的共价交联水凝胶不同，聚合物纳米颗粒（PNP）水凝胶通过强而动态的物理相互作用形成。因此，这些材料解决了其他基于水凝胶的药物储存技术的缺点，具有以下优点：1）温和的配方要求，有利于在制造和储存期间保持药物稳定性；2）显著的剪切变薄特性，可是用针头注射；3）其结构和快速自愈特性减轻了其中储存药物的突发释放；4）具有足够高的屈服应力，形成一个坚固的储存库，在给药后的皮下空间正常应力下持续存在；5）延长治疗药物的释放时间。

此外，这些PNP水凝胶在设计上是可生物降解的，在小鼠、大鼠、猪和羊中已被证明是非免疫原性的，并且不会促进身体对其所装载药物的免疫反应。这些PNP水凝胶可以制备和储存在预填充的注射器中，并在标准储存条件下保持稳定。

接下来，研究团队测试了通过这些PNP水凝胶的药物封装和释放特性来优化GLP-1受体激动剂的药代动力学。使用2型糖尿病大鼠模型，研究团队证实了注射一次PNP水凝胶，其装载的GLP-1受体激动剂药物可以维持超过42天（6周）。而且，PNP水凝胶递送GLP-1受体激动剂的治疗可以维持2型糖尿病大鼠的血糖和体重管理，与每天一次的直接GLP-1受体激动剂药物效果相当。司美格鲁肽在大鼠血液中的半衰期（0.29天）远低于人类血液中的半衰期（7天），在大鼠中6周的持续效果，根据计算，相当于人类每4个月只需一次治疗。

这些结果表明，使用PNP水凝胶递送的长效GLP-1受体激动剂是一种有前途的治疗方法，可以更有效地管理2型糖尿病和肥胖，减少患者用药负担。除了用于治疗2型糖尿病和肥胖以外，这项工作还有助于更广泛地推进治疗性多肽和蛋白质的长效配方的开发。