2022年肿瘤领域突破性进展及证据解读
来源：医药魔方 | 发布时间：2023-01-03
摘要：结合2022年获得FDA突破性疗法、孤儿药资格、加速审评和优先审查等认定的治疗方案，盘点今年取得突破性进展的肿瘤细分适应症领域及其相关循证证据。本篇文章回顾了2022年度肺癌、乳腺癌、胆道癌、血液瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、泛癌种、以及化疗相关副作用领域的重要突破。
结合2022年获得FDA突破性疗法、孤儿药资格、加速审评和优先审查等认定的治疗方案，盘点今年取得突破性进展的肿瘤细分适应症领域及其相关循证证据。本篇文章回顾了2022年度肺癌、乳腺癌、胆道癌、血液瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、泛癌种、以及化疗相关副作用领域的重要突破，敬请期待。
表: 2022年肿瘤领域突破性进展汇总（上）
早期非小细胞肺癌
2020年全球癌症统计数据显示，肺癌全球新发病例达220万，发病率位居第2位，死亡率位居第1位[1]。随着早期肺癌检测技术的进步及低剂量螺旋CT的推广，诊断时处于早期阶段的患者比例逐渐提高。约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时处于可切除的早期阶段，可通过根治性手术实现治愈的目的，但5年生存率仍差强人意，IB-IIIA期NSCLC 5年生存率为36%-68%[2]。2008年、2014年的2项meta分析结果显示，相比围手术期未接受（新）辅助化疗的患者，围手术期接受（新）辅助化疗可改善早期NSCLC的生存结局（HR：新辅助化疗：0.87；辅助化疗：0.89），但5年生存率提高仅约5%[3,4]。如何降低早期NSCLC术后复发风险，改善长期生存获益仍是亟需满足的临床需求。
关于NSCLC围手术期治疗方案的探索从未止步，2020年奥希替尼获批用于EGFR突变NSCLC的辅助治疗开启了早期肺癌辅助治疗靶向治疗新篇章，而2022年3月纳武利尤单抗基于CheckMate 816研究的成功获批用于可切除NSCLC的新辅助治疗，则填补了早期NSCLC新辅助免疫治疗布局的临床空白。
CheckMate 816研究[5]是一项随机、开放、III期临床试验，研究纳入358例IB-IIIA NSCLC患者，以1：1的比例随机分配接受纳武单抗联合含铂化疗，或单纯接受含铂化疗；主要终点是盲法独立中心(BICR)评估的无事件生存期(EFS)和病理学完全缓解率(pCR)。
图: CheckMate 816研究设计
研究结果显示：纳武利尤单抗组的mEFS为31.6个月；化疗组的mEFS为20.8个月；疾病进展、复发、死亡风险显著降低37%。pCR由2.2%提高至24%，翻了不止10倍。目前总生存期（OS）数据尚未成熟，但纳武利尤单抗组相比单纯化疗组存在OS获益趋势，死亡风险降低43%。
表: CheckMate 816研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
首款且唯一一款获批用于早期NSCLC辅助治疗的免疫检查点抑制剂罗氏的阿替利珠单抗也于今年更新了OS的中期结果。阿替利珠单抗的获批是基于III期IMpower010的研究结果。
IMpower010[6]是一项多中心、开放标签、随机对照III期试验，纳入1280例IB-IIIA期经过1-4周期辅助化疗的NSCLC患者，旨在评估阿替利珠单抗对比最佳支持治疗作为肺癌根治术后辅助治疗的有效性和安全性。主要终点采用层级验证法：依次验证PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC、所有的II-IIIA期NSCLC、以及IB-IIIA期NSCLC患者的无病生存期（DFS）获益情况。
研究结果显示：对于PD-L1≥1%、II-IIIA期患者，阿替利珠单抗治疗显著降低34%复发及死亡风险，3年DFS率达60%。
表: IMpower010研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
2022年世界肺癌大会（WCLC）上进一步公布了IMpower010研究的OS中期分析结果。在PD-L1≥1% II-IIIA期患者中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗组5年生存率显著改善，达76.8%，DFS获益最终转换成远期OS获益，进一步奠定阿替利珠单抗在NSCLC辅助治疗的地位。
图: PD-L1≥1% II-IIIA期 NSCLC的OS数据
早期NSCLC围手术期的治疗模式仍存在较大的探索空间，诸如指导围手术期免疫治疗的生物标志物以进一步筛选最佳受益人群、新辅助治疗或辅助治疗的选择、以及治疗周期等等，大量临床试验正在进行中，期待将会给这些问题带来令人满意的答案。
HER2突变非小细胞肺癌
HER2突变在NSCLC患者中相对罕见，发生率约为2%-3%[7]，但基于肺癌位居全球恶性肿瘤发病率的第2位，存在HER2突变的NSCLC患者为数不少。
在德曲妥珠单抗获批之前，针对HER2突变NSCLC的标准靶向治疗尚不存在，该部分人群的标准治疗以化疗为主。但HER2高表达的肿瘤具有较强的转移和浸润能力，对化疗敏感性差，且易复发，预后往往不良[8]。
针对HER2突变的NSCLC亦进行了诸多药物的探索，主要围绕抗体-药物偶联物（ADCs）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体联合细胞毒药物等方案；与ADCs相比，TKIs和单克隆抗体联合化疗等方案在HER2突变NSCLC患者中虽取得了一定的疗效，但因缺乏满意的效果或者安全性问题使其临床应用受到限制[9]。
DESTINY-Lung01研究[10]结果表明，德曲妥珠单抗后线治疗HER2突变NSCLC患者具有显著且持久的抗肿瘤活性：客观缓解率（ORR）：55%；中位无进展生存期（mPFS）：8.2月，但≥3级不良事件（Grade≥3 AEs）的发生率高达46%且26%的患者出现了药物相关间质性肺病(ILD)，基于此，随之展开了一项随机、多中心II期试验DESTINY-Lung02研究，探究德曲妥珠单抗5.4或6.4 mg/kg在HER2突变NSCLC的疗效和安全性，主要终点是ORR。
表: DESTINY-Lung01研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
图: DESTINY-Lung02研究设计
结果显示：至截止日期，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg组的ORR为53.8%，优于6.4 mg/kg组的42.9%，且德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg组的疾病控制率（DCR）、中位持续缓解时间（mDoR）与6.4 mg/kg组相似或优于6.4 mg/kg组：DCR分别为90.4%和92.9%，mDoR分别为NR和5.9个月。对于接受德曲妥珠单抗 5.4mg/kg剂量的患者，延长90天随访结果显示，ORR为57.7%，mDoR达8.7个月，且低剂量组Grade≥3 AEs及ILD的发生率更低（Grade≥3 AEs：31.7% vs 58.0%；ILD：5.9% vs 14.0%），表明通过降低德曲妥珠单抗的剂量，可在保持德曲妥珠单抗临床疗效的前提下，显著降低ILD和Grade≥3 AEs的发生率。
基于该研究结果，德曲妥珠单抗于2022年8月获批用于携带HER2激活突变的经治晚期NSCLC，这是肺癌领域迄今为止唯一获批的针对HER2这一靶点的治疗方法，填补了HER2突变NSCLC的用药空白。
图：DESTINY-Lung02研究里程碑事件（来源：DeepMed数据库）
广泛期小细胞肺癌
小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的15%，约70%的SCLC患者诊断时处于广泛期[11]。自1985年来，依托泊苷联合铂类化疗一直是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的标准方案，但mOS不足10个月[12]。2019年、2020年两款PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗的获批为ES-SCLC的治疗带来了新契机，但mOS延长幅度仅在2个月左右，2年生存率约为23%，而PD-1抑制剂在ES-SCLC领域的探索一直未有突破。
ASTRUM-005研究的成功改变了这种困境，成为首个证实PD-1抑制剂能显著改善ES-SCLC生存结局的Ⅲ期临床研究，打破了PD-1抑制剂在SCLC领域的失败魔咒。
ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，纳入585例既往未治疗的ES-SCLC患者，以2：1随机分配接受斯鲁利单抗或安慰剂+卡铂+依托泊苷，主要终点为OS[13]。
图: ASTRUM-005研究设计
中位随访12.3月，斯鲁利单抗组和安慰剂组mOS分别是15.4 vs 10.9月，降低39%的死亡风险，2年OS由7.9%提高至43.1%。
表: ASTRUM-005研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
2022年12月欧洲肿瘤内科学年会上，程颖教授更新了ASTRUM-005研究中位随访19.8个月的OS，结果显示：斯鲁利单抗联合化疗组的mOS较对照组显著延长，达15.8月，死亡风险降低38%，刷新了ES-SCLC一线治疗OS数据新高度，或可重塑ES-SCLC免疫治疗的新格局。
图: ASTRUM-005研究OS更新结果
目前斯鲁利单抗尚未获批，但2022年CSCO指南已更新推荐斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷方案作为ES-SCLC的一线治疗方案，不过因其尚未获批，目前为III级推荐，期待其早日获批以上调推荐等级。
早期BRCA突变乳腺癌
2020年全球癌症统计数据显示，全球乳腺癌新发病例为226万，发病率超过肺癌，跃居全球第一[1]，约5%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2突变，BRCA1突变多发生于三阴性乳腺癌，而BRCA2突变易发生在雌激素受体阳性乳腺癌[14]。
目前对于HR+ /HER2-高危早期乳腺癌患者，首选方案是在标准内分泌治疗的基础上，接受2年的阿贝西利强化辅助治疗；对于三阴性乳腺癌患者，首选方案是术后在标准治疗的基础上接受6-8个疗程的卡培他滨强化辅助治疗方案。
OlympiA[15]是第一项评估PARP抑制剂辅助治疗的III期临床试验，纳入1836例BRCA突变、HER2阴性、存在高危复发因素的早期乳腺癌患者，以1:1的比例随机分配接受一年的奥拉帕利或安慰剂治疗，主要终点为无浸润性疾病生存率（iDFS）。
图: OlympiA研究设计
结果显示：奥拉帕利组与对照组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%，绝对获益达8.8%，具有显著的统计学差异，降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达42%。此外，奥拉帕利组3年无远处转移生存率（FFDR）及OS均优于安慰剂组：3年FFDR：87.5% vs 80.4%，远端疾病复发或死亡风险降低43%；3年OS：92% vs 88.3%，降低了32%的死亡风险。
表: OlympiA研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
基于该研究结果，2022年3月奥拉帕利获批用于携带BRCA突变的高危乳腺癌患者的辅助治疗，成为首个也是唯一一个获批治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法，改变了早期乳腺癌患者的临床实践。
同时该研究也引发了一些思考，对于三阴性乳腺癌或HR+ /HER2-伴BRCA突变早期高危易复发人群强化辅助治疗方案的选择：是选择奥拉帕利，还是既往已有标准治疗方案阿贝西利或卡培他滨，目前仍缺乏头对头试验，主要结合已有研究数据予以解读。对于高危乳腺癌最佳强化辅助治疗模式仍在不断探索优化之中。
图: OlympiA研究里程碑事件（来源：DeepMed数据库）
HER2低表达乳腺癌
目前针对HER2过表达乳腺癌，多种靶向药已显著改善其临床预后，但HER2阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌的15%左右，约45%-55%的乳腺癌呈现HER2低表达状态，即免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2无扩增[16]。
由于表达水平较低，既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼）在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗效果并不理想，HER2低表达乳腺癌患者多按照HER2阴性亚型接受治疗，但进展后的后线治疗获益有限。
对于HR+/HER2低表达乳腺癌，在无突变的情况下，以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主；对于HR- /HER2低表达乳腺癌，在非PD-L1阳性和BRCA突变的情况下，只能接受化疗，即HER2低表达乳腺癌患者长期以来对安全、有效的治疗方案存在巨大未被满足的临床需求。而DESTINY-Breast04研究的成功改变了HER2低表达乳腺癌的治疗模式。
DESTINY-Breast04研究[17]是一项随机、开放、多中心的 III 期临床试验，纳入557例既往经治的HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者，以2：1随机接受德曲妥珠单抗和TPC（研究者选择方案），主要终点是BICR评估的PFS。
图: DESTINY-Breast04研究设计
研究结果显示：HR阳性队列中，德曲妥珠单抗组的mPFS为10.1个月，显著优于对照组的5.4 个月，降低49%疾病进展或死亡风险，mOS 由17.5 个月延长至23.9 个月，降低36%的死亡风险。且在既往接受过CDK4/6抑制剂的患者中，德曲妥珠单抗组的mPFS达10个月。
在所有患者中，德曲妥珠单抗组的mPFS为 9.9 个月，优于研究者选择组的5.1 个月，降低50%疾病进展或死亡风险，mOS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月（HR=0.64；P=0.001）。
表: DESTINY-Breast04研究主要结果：HR+队列（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
表: DESTINY-Breast04研究主要结果：总人群（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
基于该研究结果，2022年8月FDA批准德曲妥珠单抗用于既往经治HER2低表达晚期乳腺癌，这是临床上首个针对HER2低表达乳腺癌患者的治疗药物，填补了HER2低表达乳腺癌患者的用药空白。
晚期胆道癌
胆道癌占消化道肿瘤的3%，初诊时约60%~70%处于晚期[18]。自2010年（ABC-02研究）至今，对于晚期胆道癌一线治疗，NCCN指南首选推荐方案一直是吉西他滨联合顺铂，尚未有所突破，但其mOS不超过一年，为11.7个月，5年OS低于5%。TOPAZ-1研究成功实现了免疫联合化疗方案在晚期胆道癌一线治疗的突破。
TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，纳入685例既往未经治疗的不可切除或转移性胆道癌患者，按1:1的比例随机分配接受吉西他滨和顺铂联合度伐利尤单抗或安慰剂治疗，主要终点是OS。
图: TOPAZ-1研究设计
研究结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂组的mOS分别为12.8个月和11.5个月，死亡风险降低了20%（HR 0.8；p=0.021）。mPFS分别为7.2个月和5.7个月，疾病复发或死亡风险降低了25%。
表: TOPAZ-1研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
基于该研究结果，2022年9月FDA批准度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂用于晚期胆道癌，NCCN指南将“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”方案列为晚期胆道癌一线治疗“首选方案”，开创了晚期胆道癌一线免疫治疗先河。
图: TOPAZ-1研究里程碑事件（来源：DeepMed数据库）
FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤
FGFR1重排的髓系及淋系肿瘤是一种罕见且侵袭性强的血液肿瘤，虽可分为慢性期和急变期，但进展迅速，平均白血病转化时间仅为4.2个月[19]。
既往无论是急变期或者慢性期，NCCN指南的首选推荐是临床试验，或尽可能于慢性期接受异基因造血干细胞移植。对于慢性期患者可选择常规化疗和部分对FGFR1有活性的TKIs，但临床疗效有限，通常仅可导致部分缓解（PR）或短暂完全缓解（CR）；完全细胞遗传学缓解（CCyR）则相对较为罕见。
FIGHT-203研究[20]的成功改变了FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤患者无药可用的局面，该研究是一项单臂、开放的II期临床试验，纳入40例患者，评估佩米替尼在FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤中的疗效和安全性，主要终点为CR。
图: FIGHT-203研究设计
结果显示：在38例骨髓和/或髓外侵犯的患者中，中心委员会评估的CR为73.7%，在40例可进行遗传学缓解评估的患者中，CCyR达70%；在既往接受过治疗的33例骨髓和/或髓外侵犯的患者中，中心委员会评估的CR为75.8%，CCyR达71.4%。
表: FIGHT-203研究主要结果
基于该研究，2022年8月，FDA批准佩米替尼用于FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤，成为第一个也是唯一一个用于FGFR1重排的髓系及淋系肿瘤的靶向药。
表: 2022年肿瘤领域突破性进展汇总（下）
HLA-A*02:01阳性不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的3%-5%[1]。高达50%的葡萄膜黑色素瘤患者会发生血行转移[2]，针对IV期葡萄膜黑色素瘤虽进行了诸多探索，但目前仍无标准治疗方案。2019年一项meta分析结果表明，IV期葡萄膜黑色素瘤患者的中位总生存期（mOS）为10.2个月，1年总生存率为43%，存在巨大未满足临床需求[3]。IMCgp100-202的成功打破了这种困境，改变了葡萄膜黑色素瘤患者的临床实践。
IMCgp100-202[4]是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，共纳入378例患者，按2:1的比例随机分配至tebentafusp或研究者选择的治疗方案，主要终点是OS。
研究结果显示：tebentafusp组患者的mOS为21.7个月，显著优于对照组的16个月，降低49%的死亡风险，1年总生存率达73%。且tebentafusp组患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均优于对照组。
表: IMCgp100-202研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
基于该研究结果，2022年1月，tebentafusp获批用于HLA-A*02:01阳性不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，成为首个获批用于治疗晚期葡萄膜黑色素瘤的药物，打破了葡萄膜黑色素瘤的治疗困境。
图: IMCgp100-202研究里程碑事件（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
PD-L1＜1%的不可切除或转移性黑色素瘤
黑色素瘤发病率约21.5/10万人，转移性皮肤黑色素瘤5年生存率仅为31.9%[5]。根据NCCN指南，晚期黑色素瘤患者若存在BRAF突变可选择BRAF抑制剂联合治疗方案，若BRAF突变阴性可选择PD-1抑制剂单药或联合疗法。
RELATIVITY-047研究是一项II/III期、双盲、随机的多中心临床研究，纳入了714名不可切除或转移性黑色素瘤患者，比较了Opdualag与纳武利尤单药的疗效和安全性，主要终点是PFS。
图: RELATIVITY-047 研究设计
研究结果发表于the New England Journal of Medicine杂志，主要终点mPFS由4.6月延长至10.1月（HR 0.75，95%CI 0.62-0.92，p=0.006）。在PD-L1＜1%的亚组人群中mPFS由2.9月延长至6.4月[6]。该研究在今年6月进一步公布了亚组相关数据，在关键亚组中，Opdualag的PFS、OS、ORR均优于纳武利尤单抗，与总人群结果一致。
表: RELATIVITY-047研究关键亚组结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
基于RELATIVITY-047项研究，FDA批准该药用于成人和儿童不可切除或转移性黑色素瘤，欧盟委员会批准该药用于12岁及以上肿瘤细胞PD-L1表达＜1%的成人和青少年不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。
此前，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤领域主要为PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂。Opdualag是first-in-class的双免疫复方制剂，由PD-1抑制剂纳武利尤单抗与新型LAG-3抑制剂瑞拉利单抗构成。相比于既往标准疗法的纳武利尤单抗，Opdualag无论是在总人群还是在PD-L1＜1%的亚组，均实现了PFS的翻倍的喜人结果，为晚期黑色素瘤患者提供了全新的免疫治疗方案。
FRα阳性卵巢癌
卵巢癌在三大妇科恶性肿瘤中预后最差，其症状隐匿，54.3%的卵巢癌患者发病时即存在转移。卵巢癌患者5年生存率约为49.7%，而转移性卵巢癌的5年生存率仅为30.8%[5]。卵巢癌初始治疗以铂类化疗为主，上皮性卵巢癌初始治疗后总复发率为62%，Ⅲ期或Ⅳ期复发率为80%-85%[7]。铂耐药复发的卵巢癌患者生存期短，存在严重未被满足的临床需求。
根据NCCN指南，铂耐药患者可考虑细胞毒药物治疗或靶向治疗，其中靶向治疗包含贝伐珠单抗和靶向BRCA药物如尼拉帕利和奥拉帕利。叶酸受体α（FRα）在卵巢癌细胞广泛表达，高级别浆液性癌FRα阳性率为76%，低级别浆液性癌为50%，透明细胞癌为32%，提示FRα可作为卵巢癌抗肿瘤治疗的理想靶点。
今年11月，FDA基于SORAYA的III期结果加速批准了ImmunoGen公司靶向FRα的ADC新药Elahere，用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性且铂耐药的卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。
该研究是一项III期单臂研究，共纳入了106名既往接受过贝伐珠单抗的FRα高表达铂耐药的卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者。主要终点ORR为31.7%，5名患者达到完全缓解（CR），关键次要终点中位持续缓解时间（mDoR）为6.9个月。
Elahere是全球首个靶向FRα的ADC药物，也是卵巢癌领域首个获批的FRα靶向药。目前ImmunoGen公司正在开展另一项多中心、随机、对照III期研究MIRASOL，旨在将Elahere的加速批准转为完全批准。
HER2阳性结直肠癌
转移性结直肠癌患者的5年生存率仅为15.1%，远低于结直肠癌平均水平的65.1%[5]。靶向HER2的药物研发在乳腺癌、胃癌等领域正在如火如荼地进行。HER2扩增/过表达在结直肠癌患者中约占3%，在RAS/BRAF野生型结直肠癌患者中约占5-14%，目前结直肠癌领域尚无HER2靶向药获批，存在巨大未满足临床需求。
今年9月，FDA授予妥卡替尼联合曲妥珠单抗优先审评资格，用于二线治疗HER2阳性的不可切除或转移性结直肠癌。该项获审是基于关键II期临床试验MOUNTAINEER的结果。该研究是一项多中心、开放标签、随机的II期试验。最初由一个队列（队列A）组成，接受妥卡替尼和曲妥珠单抗治疗。试验后续扩大到将患者按4：3的比例随机分配接受妥卡替尼+曲妥珠单抗联合治疗（队列B）或妥卡替尼单药治疗（队列C）。研究结果方面，队列A+B的ORR为38.1%，队列C第12周的ORR 为3.3% ，DCR 为80.0%。
本次妥卡替尼联合曲妥珠单抗获得优先审评资格，有望成为第一个获批的HER2阳性转移性结直肠癌的靶向药物。今年2月，Seagen开始了MOUNTAINEER-03全球临床III期试验，用于对比标准化疗+妥卡替尼+曲妥珠单抗联合疗法和标准化疗在添加（或不添加）西妥昔单抗或贝伐珠单抗时，作为HER2阳性转移性结直肠癌一线疗法的疗效，结果值得期待。
新诊断或复发性胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤是死亡率最高的原发性脑癌，即使采用标准治疗，患者诊断后平均仅存活15-17个月[8]，5年生存率仅5.7%[5]。胶质母细胞瘤预后极差，迫切需要全新的治疗突破。
美国生物科技公司Northwest Biotherapeutics公司研发的树突细胞疫苗DCVax-L在JAMA ONCOLOGY杂志公布了III期临床研究数据，该研究为20年来针对恶性脑胶质瘤的首个全身性治疗的III期研究。
该研究（NCT00045968）是一项多盲，非随机，平行对照的III期临床研究。历时8年，纳入了232名新诊断胶质母细胞瘤和64名复发性胶质母细胞瘤患者，对比DCVax-L+替莫唑胺与单独使用替莫唑胺患者的OS。结果显示，新诊断患者mOS从16.5月延长至19.3月，5年生存率从5.7%延长至13%；复发患者2年生存率从9.6%增加至20.7%，无论是在新诊断还是复发性患者中，均实现了生存率翻倍的喜人结果。
表: NCT00045968研究主要结果（来源: 医药魔方DeepMed数据库）
胶质母细胞瘤的手术切除、放疗和化疗等传统疗法效果欠佳。近年来针对胶质母细胞瘤的免疫疗法，如树突细胞疫苗、肽类疫苗、CAR-T治疗、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等，在临床试验中展示出了显著的预后改善[9]。树突细胞疫苗使用患者自身免疫细胞，植入癌细胞特异性抗原后回输体内，通过向T细胞呈递肿瘤抗原实现抗癌作用。DCVax-L成为首个公布III期研究结果的树突细胞疫苗，除DCVax-L外，AV-GBM-1和ADCTA-SSI-G1的III期临床试验也在进行中，结果令人期待。树突细胞疫苗在胶质母细胞瘤领域对疗效的显著改善，也预示了癌症疫苗在肿瘤领域的广阔应用前景。
表: 树突细胞疫苗在胶质母细胞瘤领域的III期研究（来源: 医药魔方NextPharma数据库）
PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌
在我国，转移性前列腺癌比例高达54%。转移性前列腺癌5年生存率仅32.3%，预后严重不良。雄激素剥夺治疗是转移性前列腺癌患者的主要治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。多数转移性前列腺癌最终进展成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段[10]。围绕mCRPC的治疗选择主要有PARP抑制剂、免疫治疗、雄激素受体抑制剂以及放射配体疗法[11]。
PSMA具有前列腺组织特异性，且与Gleason分级正相关。提示PSMA可作为前列腺癌影像学检查以及治疗的重要靶点[12]。
今年3月，FDA基于VISION研究结果，批准了Pluvicto用于治疗既往接受雄激素受体抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性mCRPC的成年患者。该研究是一项III期临床试验，患者按2:1的比例随机分组，接受Pluvicto+标准疗法或单纯接受标准疗法。研究结果显示，实验组的mPFS由3.4月延长至8.7月，mOS 由11.3月延长至15.3月。该项药物的另一项III期研究PSMAfore同样到达了主要终点，研究发现在PSMA阳性mCRPC患者中，与雄激素受体抑制剂相比，Pluvicto的rPFS显著延长。
基于上述证据，Pluvicto成为首个mCRPC的放射性配体疗法，也成为了首个获批的PSMA阳性前列腺癌药物，被写入NCCN和CSCO指南推荐。而基于177Lu-PSMA原理的另外两个药物，177Lu-PSMA-I&T的III期临床试验正在进行中，177Lu-PNT2002的III期临床试验SPLASH在中位随访时间11.7个月时，mOS尚未达到，中位rPFS为11.5个月，ORR为60%。此外靶向PSMA的放射疗法还有225Ac-PSMA，213Bi-PSMA等，临床结果同样值得期待。
表: 靶向PSMA放射配体疗法在mCRPC的III期研究（来源: 医药魔方NextPharma数据库）
RET融合阳性实体瘤
RET是重要的驱动癌基因，与多种实体瘤致病机制相关。髓样甲状腺癌的RET基因突变率为30%-50%，乳头状甲状腺癌30%-50%，非小细胞肺癌、卵巢癌、涎腺癌等肿瘤中均存在一定比例的RET融合突变[13-14]。此前RET抑制剂的获批集中在肺癌和甲状腺癌领域，在泛癌种领域尚未得到获批。
今年9月，基于LIBRETTO-001在实体瘤的研究结果，FDA批准了塞普替尼用于局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤的成年难治患者。该项研究于2022-9发表于LANCET ONCOLOGY杂志上， 是一项I/II期临床试验，纳入了41例非小细胞肺癌和甲状腺癌以外的RET融合阳性肿瘤患者，瘤种包括胰腺癌（27%）、结直肠癌（24%）、涎腺癌（10%）和不明原发癌（7%）。研究结果方面，ORR为44%，mDoR为24.5个月[15]。
基于上述研究结果，塞普替尼成为目前唯一一款RET融合阳性实体瘤的获批药物，为局部晚期或转移性难治性实体瘤患者提供了新的治疗策略。
BRAF V600E突变的实体瘤
BRAF是常见的癌症驱动基因，BRAF V600E是最常见的BRAF突变。BRAF突变在实体瘤中广泛存在，转移性结直肠癌、黑色素瘤、胶质瘤、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌中的突变率分别为12%、59%、11%、3%、4%、2%和14%[16-18]。
基于医药魔方NextPharma数据库调研，目前BRAF靶向药在肿瘤领域共6款药物获批：达拉非尼、多纳非尼、恩可非尼、瑞戈非尼、索拉非尼和维莫非尼，获批领域主要集中在结直肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、甲状腺癌，此前在泛癌种领域尚未得到获批。
FDA于今年6月批准了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼用于6岁及以上的BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，成为首个也是唯一一个获批用于BRAF V600E突变实体瘤的靶向治疗。该项获批是基于II期临床研究MATCH、II期研究ROAR，以及I/II期研究CTMT 212X2101，分别纳入了BRAF V600E突变的实体瘤、胆道癌以及低级别胶质瘤患者，覆盖成人和儿童，均结果积极。
上述两款基于生物标志物特征获批的泛癌种适应症，提示临床诊疗中可考虑将BRAF/RET等靶点作为晚期或难治患者的常规诊断步骤，为更多实体瘤患者提供新的治疗选择。
顺铂导致耳毒性
随着抗癌疗法的不断进展，80%的儿童癌症可被治愈[19]。但抗肿瘤治疗的副作用长期影响患儿的生活质量。顺铂是临床广泛使用的化疗药物，70%接受顺铂化疗的患者出现听力损失[19]。FDA于今年9月批准Pedmark用于使用1个月及以上顺铂的局限性、非转移性实体瘤的儿童患者，以降低顺铂耳毒性，成为了首款预防顺铂相关耳毒性的获批药物。
该项获批基于2项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验：SIOPEL 6研究和COG ACCL0431研究。SIOPEL 6研究共招募了114例肝母细胞瘤儿童患者，接受6个周期的以顺铂为基础的化疗。结果显示，顺铂+Pedmark组中39％的患者发生听力损失，而单用顺铂组听力损失的发生率为68％。另一项COG ACCL0431研究纳入了125例接受化疗的实体瘤儿童患者。结果显示，Pedmark+顺铂组和单用顺铂组患者的听力损失发生率分别为28.6％和56.4%。
儿童听力损失可造成语言学习、认知发育、受教育程度等多方面影响。本次Pedmark的获批，体现了FDA对肿瘤患者长期生活质量的关注。
总结
本次盘点从临床需求角度出发，基于2022年度FDA获批，总结了实体瘤和血液瘤领域的十余项突破性进展，回顾了相关流行病学信息、标准治疗和临床研究。不难看出，肿瘤的药物研发越来越向个体化、精准化医疗发展，也可看到药物研发和监管机构对肿瘤患者生存质量的关注。期待在即将到来的2023年，可以看到肿瘤领域的更多突破。