摘要：恒瑞医药创新药阿帕替尼联合吉非替尼ACTIVE研究喜获成功；1类新药SHR3680治疗前列腺癌III期临床达到主要研究终点；1类创新药甲苯磺酸瑞马唑仑新适应症获批临床；
近日，一项探索恒瑞医药自主原研创新药阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的III期临床研究(ACTIVE研究)于国际胸部肿瘤领域著名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，2020 IF：15.609）上发表。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗，但如何解决耐药问题是临床亟须攻克的难关。ACTIVE研究(CTONG1706)由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头，全国30余家医疗单位共同开展。研究结果显示，双口服方案可显著延长PFS，有效延缓耐药，同时治疗更加便利，未来可期。
显著延长患者无进展生存期
ACTIVE研究(CTONG1706)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究，研究纳入了18-75岁伴有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)，既往未接受过化疗或靶向治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者，1:1随机接受口服阿帕替尼(500 mg)联合吉非替尼(250 mg)(试验组)或安慰剂联合吉非替尼治疗(250 mg)(对照组)。
作为首个探讨VEGFR-TKI联合EGFR-TKI双口服方案治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的III期研究，自开展以来就备受关注。
研究结果显示，双口服方案可显著延长独立影像学审查委员会（IRRC）评估的PFS。数据截止至2020年1月15日，中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估，试验组患者中位无进展生存期PFS为13.7个月(95%CI, 11.9-14.1个月)、对照组为10.2个月(95%CI, 10.1-11.9个月)，HR=0.71，95%CI, 0.54-0.95，P=0.02。两组12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与主要终点结果（IRRC评估的PFS）保持一致。两组OS数据均尚未成熟(HR：1.1，95%CI, 0.72-1.67，P=0.66)。基于患者特征的亚组分析结果显示，亚组PFS获益与整体人群一致。同时，安全性方面，未有新的安全性信号。
有效延缓耐药同时治疗更加便利
ACTIVE主要研究者、中山大学肿瘤防治中心张力教授介绍，EGFR驱动基因的发现以及TKI药物的上市是NSCLC治疗领域的重大突破，驱动基因阳性患者的生存期因此得到了显著提升。但与此同时，耐药问题也成为了新的困境：50%以上的患者在服用一代TKI 10个月左右便会出现耐药情况，服药2年内出现耐药的患者比例高达90%。
国内外学者始终致力于攻克靶向药的耐药难题，目前为了延缓耐药，临床上主要采取两种方案：第一种是将第三代TKI提前到一线治疗使用，但三代TKI耐药后目前仍没有标准治疗方案；其二，为解决TKI耐药这一难题，一线治疗后采用新的联合治疗方案是临床探索方向之一。但现有联合抗血管治疗方案有的影响患者生活质量，有的长期使用会给患者带来沉重的经济负担，ACTIVE研究开创性地选择了小分子口服抗血管生成抑制剂联合EGFR TKI，双口服方案在保证治疗效果的同时，提高了治疗便利性和可持续性，为临床提供了新的选择。
同时在EGFR-TKI耐药机制的研究方面，ACTIVE研究亚组分析显示，TP53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势，特别是对TP53外显子8突变的患者，获益更显著。ACTIVE研究的这一亚组分析结果对于EGFR TKI联合抗血管生成药物的精准化应用提供了一个新思路。
有望成为未来一线治疗选择
中山大学肿瘤防治中心该项目的另一主要研究者赵洪云教授介绍，在本研究开展之前，全球范围内都没有阿帕替尼联合吉非替尼的相关探索，因此该联合方案的安全性和有效性都属未知。在张力教授带领下，团队早在2016年便率先开展了二者联合的Ⅰ期临床研究，确定了500 mg剂量阿帕替尼具有出色的疗效和安全性。虽然该Ⅰ期研究仅纳入13例患者，但由于其首创性和出色的结果，研究成功发表于《临床转化医学杂志》（Clinical and Translational Medicine，2020 IF：11.492），体现了学界对于该研究的高度关注。
目前，针对EGFR阳性NSCLC患者的推荐方案，国内相关指南仍以EGFR TKI为一线治疗推荐方案，国外指南已经开始将抗血管生成药物联合TKI方案(A+T模式)作为2A类推荐。赵洪云教授表示，希望ACTIVE研究的结果能够改变中国相关指南，以联合治疗模式进一步提升患者获益。
近日，恒瑞医药1类新药SHR3680联合雄激素剥夺疗法（ADT）对比标准治疗联合ADT治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究（研究编号：SHR-3680-III-HSPC），由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点无影像学进展生存期（rPFS）的期中分析结果达到方案预设的优效标准。研究结果表明，SHR3680可显著降低高瘤负荷的mHSPC患者的疾病进展或死亡风险。公司将于近期向国家药品监督管理局药品审评中心递交上市前的沟通交流申请。
关于SHR-3680-III-HSPC研究
SHR-3680-III-HSPC研究是一项评估SHR3680联合ADT对比标准治疗联合ADT治疗高瘤负荷的mHSPC的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授担任主要研究者，中国50家和东欧（波兰、捷克和保加利亚）22家中心参研。本研究于2018年6月启动，按照1:1随机入组，共入组654例受试者。研究的主要终点包括rPFS（基于独立评审委员会的评估）和总生存期（OS），次要终点包括rPFS（基于研究者的评估）、至前列腺特异抗原进展时间和安全性等。
前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，故初诊的转移性前列腺癌对ADT治疗敏感（即mHSPC）。近期研究表明，新型雄激素受体（AR）拮抗剂联合ADT治疗mHSPC，能够有效降低疾病进展或死亡风险，延长OS。本研究于2018年6月正式开始，当时国内尚无获批用于治疗mHSPC的新型AR拮抗剂。
关于SHR3680
SHR3680是恒瑞医药研发的具有自主知识产权的新型AR拮抗剂，相较于第一代AR抑制剂，具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。2018年获得国家科技部重大新药创制课题的支持，目前处于临床开发后期。
除本次获得rPFS期中分析阳性结果的SHR-3680-III-HSPC研究外，另有单药和联合多西他赛等多个针对转移性去势抵抗性前列腺癌的II期临床研究正在进行中。
近日，恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司1类创新药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（商品名：瑞倍宁®）开展用于重症监护（ICU）期间镇静的II 期和III 期临床研究。
在重症监护（ICU）病房的患者大多病情危重，因自身疾病及各种有创诊疗操作带来的疼痛、对疾病预后的担心，患者感觉到无助和恐惧，甚至产生情绪激动、躁动，很难配合治疗，给重症监护（ICU）的治疗和护理带来很大的负担。而通过镇静治疗，可以减轻患者的紧张、焦虑和恐惧的心理，降低氧耗，为器官功能恢复赢得时间，促进患者康复，保护患者生命安全，同时为重症监护（ICU）的医护人员提供良好的诊疗条件，具有重要的临床意义。
注射用甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的短效GABAa受体激动剂，通过作用于GABAa受体，引起氯离子内流，抑制神经元电活动，产生镇静作用。此前，本产品用于胃镜、结肠镜检查镇静的适应症已获批上市，用于支气管镜诊疗镇静、全身麻醉的适应症已完成临床试验并已进入申报生产阶段。除了本次获批的用于ICU镇静的适应症之外，公司还正在开展一项甲苯磺酸瑞马唑仑用于局部麻醉辅助镇静的临床研究。
由于ICU患者通常疾病危重，住院时间相对较长，对于所使用的镇静药物安全性更为关注。甲苯磺酸瑞马唑仑作为新型苯二氮䓬类药物，通过全身血浆酯酶代谢，并且代谢产物无活性，具有起效迅速、苏醒快、对心血管和呼吸系统影响小、以及具有镇静逆转剂等优点，因此在用于ICU镇静治疗方面将有较好的临床应用前景。
恒瑞医药瑞马唑仑项目2010年立项，研发团队历经十年探索和拼搏，经过大量的前期筛选和研究工作，开发出瑞马唑仑的甲苯磺酸盐，入选国家“十二五”重大新药创制专项。注射用甲苯磺酸瑞马唑仑是恒瑞医药第六个获批上市的创新药，也是公司在患者舒适化诊疗领域布局的第一个创新药。
近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司自主研发的长效胰岛素/GLP-1类似物固定比例复方制剂HR17031注射液在国内开展用于治疗2型糖尿病的临床试验。而就在7月初，这款产品刚刚在美国获批临床，可谓“双喜临门”。截至目前，恒瑞已有近10款药品实现中美双获批临床，展现了临床研发的强劲实力。
HR17031注射液是恒瑞医药自主研发的基础长效胰岛素与GLP-1类似物的固定比例复方注射液。复方制剂在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应，为2型糖尿病患者带来更多获益。GLP‑1受体激动剂与基础胰岛素的复方制剂也被纳入2020版最新中国糖尿病防治指南中。
HR17031注射液此次国内获批开展的治疗2型糖尿病的临床试验，于2021年5月19日获得CDE IND受理。同时，HR17031注射液已于今年7月初获批在美国开展临床试验，以评估HR17031注射液的药代动力学、药效动力学和安全性。
到目前为止，恒瑞已有近10款药品实现中美双获批临床。众所周知，美国是全球最大的药品消费国，通过在美国开展临床研究，有利于提升产品研发速度，同时也有利于拓展国际市场，助推企业国际化进程。
近年来，恒瑞医药加速推进国际化战略，已经实现了包括注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂在内的21个制剂产品在欧美日上市销售，20多个创新药项目正在美国、澳洲开展临床试验。同时积极推进创新药在海外上市，今年4月，卡瑞利珠单抗获美国FDA孤儿药开发办公室授予的孤儿药资格认定，用于肝细胞癌适应症。获得资格认定后，卡瑞利珠单抗临床试验及上市注册的进度将提速。
近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》，批准公司抗血栓优质药物磺达肝癸钠注射液通过仿制药质量和疗效一致性评价。
动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因之一。血栓性疾病涉及全身各系统器官，主要是心、脑和外周血管等，具有高发和高致残、致死性特点，造成临床严重后果。目前抗血栓药物主要包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药，其中抗凝血药一直是抗血栓药物市场中的佼佼者。
磺达肝癸钠注射液主要用于预防进行下肢重大骨科手术患者发生静脉血栓栓塞、无指征进行紧急(< 120分钟)侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗，以及使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的 ST 段抬高心肌梗死患者的治疗。
作为一种新型抗凝血药物，磺达肝癸钠是人工合成的、活化因子X选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介导的对因子Xa选择性抑制的结果，具有生物利用度高、起效快、半衰期长、安全性高等优点。
恒瑞医药磺达肝癸钠注射液0.5ml:2.5mg于2018年在美国和中国获批上市，2018年9月仿制药一致性评价申请获受理。此次磺达肝癸钠注射液顺利通过仿制药一致性评估价，有利于提高产品竞争力，带来新的市场机会。
截至目前，公司共有20个产品通过一致性评价，19个产品视同通过一致性评价，12个产品已申报审批中，4个产品在研。