部分公司新冠疫苗临床试验志愿者出现副作用，全球疫苗研发竞赛白热化

来源：新康界 | 发布时间：2020-09-16

摘要：全球研发机构与制药企业在以前所未有的速度，争分夺秒开发新冠疫苗，以致这种过于激进的高速引发热议。根据世界卫生组织9月9日发布的候选新冠疫苗研发全景，全球共有35款候选疫苗进入临床阶段。任何一款新冠疫苗如果能够领先获批上市，获得先发优势，那么无疑将会对市场份额产生重大影响。

9月6日，一位英国女士在临床研究(COV002)中接种候选疫苗AZD1222后出现严重不良反应，随后标准审查程序触发所有全球试验主动暂停接种，以便独立委员会和国际监管机构审查安全性数据。英国的委员会在完成调查之后，向MHRA建议在英国恢复试验是安全的。

阿斯利康在9月12日的官网声明中表示：作为试验的主办方，阿斯利康和牛津大学不能进一步透露医学信息。根据临床试验和监管标准，所有试验研究者和参与者的相关信息将会被更新，并将在全球临床试验注册中披露。随着英国临床试验的恢复，阿斯利康CEO在媒体会上表示仍然可能达成预定目标，在年底之前提交临床试验数据，然后在年底或明年初获得上市许可。世界卫生组织首席科学家斯瓦米纳坦(Soumya Swaminathan)表示阿斯利康新冠疫苗暂停并未引起世卫组织的过度担心，反而提醒了国际社会医药研发充满波折。

阿斯利康新冠疫苗AZD1222在全球的临床试验

新冠疫苗临床暂停事件后的思考

在全国人民的共同努力下，中国在全球率先较好地控制了新冠疫情，进入了低发的“后疫情时代”。然而，国外的新冠疫情仍在肆虐，不但在欧美没有显著缓解，而且在拉美、印度、俄罗斯等更多的地区和国家愈演愈烈。根据世界卫生组织统计，截止2020年9月14日21时28分(北京时间)，全球新冠肺炎确诊接近2900万例，其中死亡超过92万例。美国、印度、巴西和俄罗斯的新冠肺炎确认病例均超过了100万例，分别约642万、484万、431万和106万。

图表2. 全球新冠肺炎疫情(截止9月14日21时28分)

新冠病毒全球大流行导致全球经济持续低迷，经济基础的困境又激化了各种社会、政治问题和矛盾。在这种背景下，尽快上市安全有效的新冠疫苗成为控制疫情、重启全球经济的关键，获得了各国政府的关注。在9月4日晚的记者会上，美国总统特朗普表示：新冠疫苗在今年10月的某日即可上市。随后，美国疾控中心(CDC)敦促全美各地卫生当局马上制定疫苗配送计划，最迟不得晚于10月1日。卫生专家如美国病毒学家福奇(Anthony Fauci)担心美国FDA迫于政治压力，在临床试验完全结束之前，特许某种疫苗上市。

由全球疫情和个别政府的表态可见，全球市场对于新冠疫苗需求迫切。在经济利益和政治因素的共同作用下，为了抢先上市新冠疫苗，很可能会出现违背科学原则的行为。为了平息人们对于新冠疫苗政治化的担忧，9家正在开发新冠疫苗的制药公司签订了一份承诺，承诺维护科学过程的完整性，确保疫苗符合严格的审批标准。签署承诺的9位CEO分别来自阿斯利康(AstraZeneca)、BioNTech、GSK、J &J、Merck、Moderna、Novavax、Pfizer和Sanofi。

虽然签订了承诺，但随即阿斯利康新冠疫苗III期临床暂停事件反映出透明度不够的问题。阿斯利康没有及时报道不良反应导致全球临床试验在9月6日暂停，直到9月8日被美国STAT网站曝光，才于9月9日在公司官网发布暂停试验的声明，而且一直没有正式透露具体的不良反应。

辉瑞(Pfizer)的宣传也存在着不实之嫌。辉瑞与合作的德国生物技术公司BioNTech在9月12日宣布II/III期临床试验(NCT04368728)将于下周招募完成30000名参与者，计划再额外招募14000名参与者，以增加试验人群的多样性，包括低至16岁的青少年、HIV的慢性稳定感染者、HCV或HBV感染者。辉瑞CEO Albert Bourla多次声称将于10月底前明确BNT162 mRNA疫苗是否有效，这个时间与特朗普提出的上市时间不谋而合，但是在余下的6周时间内完成额外招募并且获得临床数据是几乎不可能的。(图表3)

图表3. Pfizer和BioNTech的新冠疫苗“光速”开发

全球新冠疫苗研发竞赛的领先者

全球研发机构与制药企业在以前所未有的速度，争分夺秒开发新冠疫苗，以致这种过于激进的高速引发热议。根据世界卫生组织9月9日发布的候选新冠疫苗研发全景，全球共有35款候选疫苗进入临床阶段。任何一款新冠疫苗如果能够领先获批上市，获得先发优势，那么无疑将会对市场份额产生重大影响。另一方面，由于市场在初期的巨大需求，可能需要几款获批的新冠疫苗才能满足。因此，美国默克(Merck & Co)等公司有意选择了稳扎稳打的方式，在研发速度上没有过于激进。

以下介绍几款已经明确进入临床III期试验，即将触及研发竞赛终点的候选新冠疫苗。

Pfizer/BioNTech的BNT162b2

资助：美国19.5亿美元；德国7.5亿欧元

订单：英国3000万剂；日本1.2亿剂；欧盟2亿剂，另外1亿剂选购；加拿大未透露

临床I/II期：没有严重副作用；抗体应答；T细胞应答

临床III期：7月开始，在美国、阿根廷、巴西和德国招募30000名参与者

背景：Pfizer和BioNTech调查了4个候选mRNA疫苗，其中2个获得美国FDA的快速通道资格。候选疫苗BNT162b2在7月底进入II/III期试验。BioNTech同时与复星医药在中国开发此疫苗。疫苗可能定价在19.5美元/剂，预计今明两年分别生产1亿剂和13亿剂。

最新进展：8月28日，两家公司宣布本周招募超过11000名参与者。9月12日，再次宣布扩招14000名(见上文)。8月26日，复星医药宣布BNT162b1在中国I期试验结果良好，BNT162b2已向国家药监局提出临床试验申请，并沟通如何开展桥接试验，实现桥接试验与国外III期临床同步完成。

Moderna的mRNA-1273

资助：美国9.59亿美元用于研发

订单：美国1亿剂，15.25亿美元

临床I/II期：高剂量有一些严重副作用；迅速的抗体应答

临床III期：7月27日开始，在美国招募30000例

背景：早期临床数据显示，注射疫苗的参与者比感染新冠病毒后的康复者有更多的抗体。公司与Lonza合作，自2021年开始每年可生产5-10亿剂。对于小额订单，每剂疫苗价格在32-37美元，对于美国一亿大订单提供折扣价15.25美元。

最新进展：8月28日，公司预计在9月完成临床III期试验入组，年底之前得出数据。新的I期中期数据显示，在18-55、56-70和71+这3个年龄组中，100μg剂量的疫苗得分一致，并且在全部参与者中观察到中和抗体滴度。

AstraZeneca的AZD-1222

资助：美国12亿美元；CEPI和GAVI联盟7.5亿美元；英国6550万英镑；巴西1.27亿美元；德国、法国、意大利和荷兰7.5亿欧元

订单：印度血液研究所10亿剂；欧洲IVA4亿剂；日本洽谈中

临床I/II期：一些中度副作用；已对腺病毒暴露和仅注射单剂的参与者抗体响应较弱；T助细胞应答

临床III期：7月开始，在巴西、英国、美国和南非招募50000例

背景：在早期测试中，疫苗诱导抗体和T细胞应答。公司预计制造20亿剂，主要在明年生产，计划广泛无利润销售疫苗。

最新进展：9月6日，全球临床试验暂停。9月12日，英国临床试验恢复，其他国家的试验等待中。

Sinopharma(国药集团)的灭活疫苗

资助：中国国有

临床I/II期：4月开始

临床III期：7月开始，在阿拉伯联合酋长国阿布扎比招募15000例参与者

背景：在临床I/II期试验中，使用武汉生物制品研究所生产的候选疫苗，相隔28天注射2级疫苗的全部患者都出现了免疫应答。公司预计疫苗年底获批上市，每年最多可制造2亿剂。

最新进展：一项I/II期试验的中期分析表明，疫苗诱导免疫应答，参与者没有经历严重的副作用。多数接种疫苗的参与者发生了血清转化，第一次和第二次接种间隔较长会导致更高的抗体应答。约15%的参与者报告了轻微的副作用，最常见的是注射部位疼痛和发热。

Sinovac(科兴生物)的CoronaVac

资助：在公司对该疫苗1.4亿美元投资中，中国政府贡献了一部分

临床I/II期：无严重副作用；临床I期显示抗体应答

临床III期：7月开始，在巴西招募9000例医护人员

背景：在一项II期试验中，600名健康参与者中有90%以上出现免疫应答。科兴生物与巴西免疫生物学制造商Instituto Butantan在6月签订协议将临床试验推进至III期。双方每年最多可制造1亿剂。

最新进展：科兴生物的灭活疫苗CoronaVac于7月份在中国被纳入紧急使用方案，安排应用于一些医疗专业人员和边检人员。

CanSino(康希诺)的Ad5-nCoV

临床I/II期：无严重副作用；引发抗体应答，但在老年人和已经暴露于腺病毒的人群中应答较弱；在全年龄人群中有T细胞应答

临床III期：计划在俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯招募40000例

背景：中国首个进入人体试验的候选新冠疫苗。6月25日，中央军委后勤保障部卫生局颁发军队特需药品批件，批准中国军科院与康希诺生物合作研发的腺病毒载体新冠疫苗在军队内部使用，有效期一年，但不得扩大接种范围。

最新进展：9月3日，康希诺与俄罗斯生物制药公司Petrovax在俄罗斯合作开始临床III期试验，预计入组40000名志愿者。因为试验用候选疫苗被加拿大海关扣留，康希诺放弃在加拿大开展临床I/II期试验。可能是两国之间的政治紧张导致了这一问题。

Gamaleya Research Institute的Gam-COVID-Vac

资金：俄罗斯联邦卫生部，俄罗斯直接投资基金，Sistema PJSF，总额不明

临床I/II期：6月开始，测试候选疫苗Gam-COVID-Vac和冻干剂型Gam-COVID-Vac Lyo，两项试验在俄罗斯均入组38名参与者

临床III期：加马列亚研究中心在8月开展相当于III期临床试验的试验

背景：俄罗斯基于I/II期临床试验数据批准了这款腺病毒载体疫苗。俄罗斯总统普京在国家新闻媒体宣布其女儿已经接种新批准的疫苗。因为疫苗尚未完成III期临床试验，世界各国对于疫苗的安全有效性仍然存疑。

最新进展：9月4日，根据《柳叶刀》期刊发表的临床I/II期试验早期数据，疫苗在76名志愿者中安全，并且在全部参与者中都检测到了中和抗体。同时发现了T细胞应答，CD4+和CD8+T细胞都有增殖。

强生公司

9月23日宣布，该公司研发的新冠候选疫苗进入三期临床试验阶段。在获得试验批准后，强生成为第四家获得美国政府Operation Warp Speed支持的三期临床试验制药商。

该实验将在美国、阿根廷、巴西、智利等216个国家和地区进行，将招募6万多名成年志愿者旨在评估在研新冠疫苗在60000名18岁及以上成年人，包括60岁以上的人群中，单剂疫苗与安慰剂的安全性和有效性。这6万名志愿者当中，也包括了患有其他疾病的人群，以便尽可能囊括各种高风险和多样化的人群。

此次研发新冠疫苗的公司——强生的子公司Janssen表示，公司正在使用与制造实验性奥博拉疫苗相同的技术。强生首席科学官保罗·斯托菲尔斯（Paul Stoffels）在周二的电话会议上表示，公司将“很快”公布早期的试验数据。他同时表示，该疫苗耐受性也十分良好，轻微不良反应在48小时内即可消退。

阿斯利康

9月21日，阿斯利康发布了COVID-19疫苗人体试验的详细信息。据《纽约时报》报道，美国人对COVID-19疫苗的怀疑与日俱增，专家们担心，由于特朗普的压力，可能会过早批准未经证实安全性的疫苗。
据报道，阿斯利康的新冠疫苗已出现两例严重神经系统疾病，第一例是横贯性脊髓炎，第二例还有待确诊。因为这些不良反应案例使阿斯利康两次中止了试验。目前，该试验在美国仍处于搁置状态，但在英国、巴西、印度和南非已重启。因为阿斯利康拒绝提供这两例参与者不良反应的详细信息，其新冠疫苗多次遭到科学界的强烈质疑。

根据周末发布的协议，阿斯利康许诺研制的新冠病毒疫苗将实现50%的效果，那是美国FDA 在COVID-19疫苗指南中的基本要求。

目前美国的一项民调已经显示，40%的美国人在新冠疫苗上市后不愿接种，即使是免费的。透明度和公众信任是结束疫情、恢复正常生活的关键，人们不信任疫苗，他们将拒绝接种。

美疾控中心发布新抗疫指南后又紧急撤回

9月18日，美国疾控中心对新冠肺炎的防疫指南进行了更新，新增的内容称新型冠状病毒可通过空气中的细小颗粒物传播，而传播距离可超过6英尺。此外，美国疾控中心还建议居家时可以使用空气净化器以减少空气中的病毒。然而美国疾控中心在21日又表示这次更新的内容有误，目前已经将“错误的草案”删去，并表示新的防疫指南将在修改完成后重新发布。

此次，美国CDC没有建议采取任何新的措施来减少新冠状病毒的空中传播威胁，但专家表示，删除的指南可能导致公众行为和政策变化。对于美国CDC来说，这是“重大变化”， 科罗拉多大学Jimenez 博士表示：“如果更多的人了解传播的方式并知道如何阻止传播，对于减少传播是一件好事。”

结语

安全有效的新冠疫苗的上市速度，将最终决定这场造成近百万人死亡、深刻影响人类历史进程的大流行疫情何时能够得到遏制。一方面我们希望新冠疫苗能够尽快上市，另一方面现有的科技和研发模式又制约了研发速度。这个矛盾导致可能出现违背现有科学原则的风险。此外，对于新冠疫苗的研发推动了科技的发展，新疫苗技术和新疫苗企业的出现有可能会重塑全球疫苗市场。