摘要：我国缓释微球制剂产业还处于发展初期，尚未形成安全可控的产业链条，核心技术、关键辅料、产业化能力等部分仍然受到掣肘，仍有很长的路要走。但是随着研发能力和制剂技术水平不断提升，未来将有更多新品种和新适应症获批上市，带动行业良性发展。
微球制剂行业简介
微球制剂的发展已经历30余载，是新型制剂中的重要分支。1985年，美国首次报道微球制剂的研究，微球制剂在全球的研究逐步展开。以前，微球剂统称为微囊剂，随着科技发展和电镜扫描技术升级，发现两者的区别。根据《中国药典》，微球剂是指活性成分溶解或均匀分散在辅料 (包括载体) 中形成的微小球状实体（粒径一般在1至250μm之间）；微囊剂是固态或液态活性成分被辅料包封而形成的微小胶囊（IUPAC）。《中国药典》（2010 年版）将微球制剂单独归为一种新剂型。微球将药物包埋或者吸附在聚合物分子表面，通过皮下注射或者深部肌肉注射进入人体内，经载体表面快速释放、 药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现增加载药量、提升包封率、或者实现靶向精准用药等效果。根据其结构形式的不同，微球制剂可分大致为成孔性微球制剂、双层微球制剂、磁性微球制剂。
中国微球行业迅速发展
中国微球行业发展经历了市场导入期、初步发展期和快速发展期。2000 年，日本武田制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次进入中国。
2001 年和 2005 年，德国Ferring的曲普瑞林和 Novartis/诺华的奥曲肽微球前后在中国市场上市，微球制剂逐渐打开中国市场。
2009 年，丽珠制药和北京博恩特于推出国产亮丙瑞林微球。微球进入初步发展阶段，国内企业陆续开展微球产品研究。
2010 年，《中国药典》收录《微球、微囊和脂质体指导原则》。
2015 年，《中国药典》在将附录改为《微球制剂指导原则》，针对微球产品提出更细致化的要求，中国微球制剂行业进入加速发展期。2017 年，中国首次批准按周给药的艾塞那肽微球。
2019 年，绿叶制药的利培酮缓释微球提交上市申请，国内企业的微球研发实力不断增强。
微球市场少而美
全球有10余种微球产品推出市场。1985 年，日本武田推出全球第一款微球制剂，名为抑那通的亮丙瑞林微球，主要用于前列腺癌及乳腺癌。此后，全球陆续有新的微球种类面世，包括利培酮、奥曲肽、生长激素、曲普瑞林、米诺环素、兰瑞肽、纳曲酮、艾塞那肽、双羟萘酸帕瑞肽、曲安奈德等品类，涉及恶性肿瘤、糖尿病、精神疾病等领域。 微球制剂是缓控释制剂中的一种主要剂型，目前各产品种类的玩家相对较少，竞争格局较优。目前已有多个微球产品全球销额超过10亿美元，微球市场呈现少而美的特点。
目前，国内有9款微球剂产品上市。按生产厂商分，包括丽珠制药、博恩特、绿叶制药 三家国内企业，以及日本武田、阿斯利康（收购Amylin）、杨森（与Alkermes合作）、 诺华/ Novartis、辉凌/Ferring、益普生/ Ipsen这六家海外企业。按种类分，包括亮丙瑞林微球、利培酮微球、艾塞那肽微球、奥曲肽微球以及曲普瑞林微球。在国内微球市场中，亮丙瑞林微球市场份额最高，曲普瑞林微球次之，两者销售规模明显高于其他品类。
微球药物优势及弊端
微球药物载体的优势。作为新型药物载体之一，微球具有多种优势。微球注射剂能显著延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性。以纳曲酮为例：使用普通片剂，须每日口服40mg～50mg，并至少持续使用半年；而纳曲酮微球只需一个月注射一次。更重要的是一些微球制剂能够保护药物——特别是多肽、蛋白药物，防止其在体内过早降解；在精神药品领域微球制剂还能防止药品的滥用。
①稳定药性：通过微球载体，药物可在胃部保持活性，表现更稳定。
②靶向性：微球药物载体能够提高生物利用度，将药物浓度集中于靶器官和靶组织。
③缓控释：微球制剂可控制药物释放速度，延长血药浓度保持稳定的时间。
④降低刺激性：微球制剂可降低药物刺激性，同时具有掩盖药物不良气味和口味的作用。
微球药物的弊端一是技术过于复杂，控制难度较高。二是载药量非常有限（仅适用于小剂量药物），大大限制了它的应用。
剂型是值得投资者关注的领域
注射用微球制剂作为注射液的一种创新剂型，其收益可媲美创新药。微球制剂虽然也需要企业大量的研发投入，但是产品方向相对明确，主要的难题偏技术面，产品确定性较高，风险低于创新药。微球制剂收益可以达到创新药的水平，而相比创新药，微球的风险要小很多。创新药开发充满着不确定性，涉及药物分析、药理、毒理等多个学科。国内创新药数据相对缺乏，以FDA数据为例可以很好地说明创新药的风险。创新药的安全性、有效性需经过I、II、III期临床研究。虽然从II期临床到最终获批，成功的概率在逐步增加，但是整体来看，创新药从临床I期到最终获批的概率仅约9.6%，且上市后产品还要面对因不良反应而撤回的风险。而微球作为创新剂型，虽然也需要企业投入大量的时间和资金，但是产品方向相对明确，主要的难题偏技术面，风险低，确定性较高。
微球药物应用疾病领域广泛
目前，国内已上市微球制剂应用范围包括恶性肿瘤、糖尿病、心血管疾病、精神疾病、医美等领域。在医药领域，微球制剂已被广泛应用于抗癌药物、抗感染药物和抗炎症药物的开发。 其次，在生物制药领域，微球制剂可以作为生物药物的载体，提高生物药物的稳定性和药效，从而改善治疗效果。例如，微球制剂可以作为疫苗的载体，提高疫苗的免疫原性，增强疫苗的保护效果。 此外，在临床治疗领域，微球制剂也可以作为药物的载体，提高药物的疗效，减少药物的副作用。例如，微球制剂可以作为抗抑郁药的载体，提高抗抑郁药的疗效，减少抗抑郁药的副作用。
微球制剂行业重点企业分析
1.绿叶制药微球制剂情况
公司在复杂制剂方面研发实力强。公司拥有中国国内首个长效和靶向制剂国家重点实验室，该实验室以创新药物制剂研究为目标，其三大研究方向为靶向脂质体、长效注射剂 微球、药物高端辅料。微球技术领先，目前已上市注射用利培酮微球。公司产品瑞欣妥（注射用利培酮微球(II)）于 2021 年 1 月获批上市，这是公司第一个由长效缓释平台开发的获批上市的创新制剂。 瑞欣妥是用于治疗精神分裂症的每两周注射一次的缓释微球肌肉注射剂，是截至2021年底在中国唯一销售的注射用利培酮微球。瑞欣妥可明显改善精神分裂症患者普遍存在的口服抗精神病药物的用药依从性问题，简化治疗方案。瑞欣妥已于2021年12月纳入国家医保目录。
在研微球产品：
（1）醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）：公司8月15日公告，其注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）乳腺癌新适应症的中国上市申请获受理，目前正在审评审批中。LY01005是公司利用自身微球技术平台研发的每月一次采用肌肉注射的醋 酸戈舍瑞林缓释微球制剂。目前戈舍瑞林已上市的唯一剂型为皮下植入剂。LY01005通过创新微球技术，能够有效减少注射部位不良反应，改善患者用药感受，减轻护理难度， 提升患者的耐受性和依从性。LY01005 前列腺癌适应症的中国上市申请已于 2021 年底获受理，目前正在审评审批中。
（2）注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）：公司于7月19日公告，其注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）治疗帕金森病的中国III期临床试验达到预设终点。LY03003采用一周一次肌肉注射给药，是全球首个长效持续多巴胺能刺激（CDS）的产品。LY03003是公司长效缓释制剂平台开发的重点中枢神经系统在研产品之一，目前正在中国、美国、欧洲和日本市场进行同步开发。公司计划在中国、美国、 欧洲、日本及其他国家注册和上市LY03003。除了一周一次给药的剂型之外，公司还在进一步开发一月一次给药的注射用罗替戈汀缓释微球，有望为临床治疗帕金森病提供更好的治疗选择。
（3）帕金森月制注射用微球新药（LY03009）：公司于1月19日公告其帕金森月制注射用微球新药（LY03009）在美国获批进行临床试验，用于治疗帕金森病和不宁腿综合症。LY03009是每月给药一次的微求注射剂，具有持续多巴胺能刺激的优点，可对运动并发症发起推迟和治疗的作用，能延迟帕金森病治疗中左旋多巴的引入。除了在美国，该产品也正在澳洲开展I期临床试验，并在中国获批进行临床试验。
2.丽珠集团公司微球制剂情况
深入布局微球等高端壁垒复杂制剂。2013 年1月，丽珠集团正式引进微球项目平台，成立研究院化药研究所微球室，2015年3月获得“长效微球技术国家地方联合工程研究中心”称号。目前已上市产品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤，为国内最早上市的微释球制剂之一，近几年保持高增长，营收及利润贡献占比进一 步提升。在研管线丰富，重点品种研发取得突破性进展。
注射用醋酸曲普瑞林微球（1个月缓释）处于上市许可审评阶段；注射用阿立哌唑微球（1个月缓释）正在进行I期多次给药临床试验；注射用醋酸奥曲肽微球（1个月缓释）和注射用醋酸亮丙瑞林微球（3个月缓释）均已开展BE预试验；注射用双羟萘酸曲普瑞林微球筹备开展 I 期临床试验； 注射用丙氨瑞林微球（1个月缓释）完成工艺放大研究，临床I期伦理审批中；醋酸戈舍瑞林缓释植入剂开展了中试向生产的桥接试验。除此外，还推进了原位凝胶液晶系统技术、可载药栓塞微球等新型缓释技术的探索性研发。
3.圣兆药物公司微球制剂情况
持续推进微球制剂研发进程：
（1）注射用利培酮微球（2周制剂）：目前已进入临床BE试验阶段。该制剂为公司第三个进入到临床BE试验阶段的产品，也是公司首个开展临床BE试验的缓释微球制剂产品。注射用利培酮微球（2周制剂）为两周注射一次的微球制剂，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠以及 社会淡漠、少语），可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁，负罪感、焦虑）。注射用利培酮微球（两周制剂）的原研企业为美国强生公司，于2003年上市，强生公司2020年年报显示，该公司2020年注射用利培酮微球（两周制剂）的全球销售额达6.42亿美元。
（2）注射用亮丙瑞林微球（1月制剂）：目前正处于生产线建设阶段。该制剂为一月注射一次的微球制剂，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟等疾病。
小结
整体上看，我国缓释微球制剂产业还处于发展初期，尚未形成安全可控的产业链条，核心技术、关键辅料、产业化能力等部分仍然受到掣肘，仍有很长的路要走。但是随着研发能力和制剂技术水平不断提升，未来将有更多新品种和新适应症获批上市，带动行业良性发展。