RNA疗法的进展及创新挑战
来源：抗体圈 | 发布时间：2025-05-15
摘要：在过去的十年中，RNA疗法已经从一个很有前途的概念发展成为医疗保健和制药领域最令人兴奋的前沿领域之一。该领域现在正在进入许多人所说的复兴或“RNAissance”，基因工程和递送系统的进步正在推动该领域开展更雄心勃勃的开发工作。然而，这种复兴正在以前所未有的速度发生，如果该领域要充分发挥其潜力，就需要不同的思维方式。认识到这一需求，本文将对RNA医疗产品领域以及这一革命性和改变游戏规则的技术平台实现的潜在长期创新和政策转变提供前瞻性视角。
摘要：在过去的十年中，RNA疗法已经从一个很有前途的概念发展成为医疗保健和制药领域最令人兴奋的前沿领域之一。该领域现在正在进入许多人所说的复兴或“RNAissance”，基因工程和递送系统的进步正在推动该领域开展更雄心勃勃的开发工作。然而，这种复兴正在以前所未有的速度发生，如果该领域要充分发挥其潜力，就需要不同的思维方式。认识到这一需求，本文将对RNA医疗产品领域以及这一革命性和改变游戏规则的技术平台实现的潜在长期创新和政策转变提供前瞻性视角。
一.mRNA疫苗开发：结构、研究领域和领域以及关键里程碑
二.基于RNA的治疗和疫苗方式
备注：ALAδ-氨基乙酰丙酸、ASO反义寡核苷酸、CoV冠状病毒、CRISPR成簇规则间隔的短回文重复序列、gRNA向导RNA、HIV人类免疫缺陷病毒、IM肌内注射、IT鞘内静脉注射、LDL低密度脂蛋白、miRNAmicroRNA、MoA作用机制、mRNA信使RNA、PCSK9前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型、RNAiRNA干扰、siRNA小干扰RNA、SARS严重急性呼吸系统综合症、SC皮下SMN存活运动神经元、VEGF血管内皮生长因子。
三.常见的线性mRNA序列修饰
IRES内部核糖体进入位点、mRNA信使RNA、ORF开放阅读框、UTR非翻译区。
四.当前的RMP市场
五.应对RNA医疗产品开发的关键挑战
基于RNA的医疗产品彻底改变医疗保健格局的潜力是不可否认的。然而，在RMP充分发挥其潜力之前，仍有许多制造挑战需要克服
RMP的主要挑战是实现治疗效果的精确时间和位置，而不仅仅是短期和有限的影响。这一挑战的一个关键方面是最大限度地减少脱靶毒性和不需要的免疫原性，同时达到所需的靶蛋白表达水平。RNA疗法和疫苗的脱靶效应会导致意想不到的生物反应，这已经被广泛审查，从而破坏了使RNA疗法具有吸引力的精确性。此外，最近的研究表明，mRNA疫苗导致IFN-I和促炎细胞因子的产生在刺激免疫反应和提高疫苗功效的同时，也可能导致免疫学不良反应。这种不需要的反应可能会给患者带来副作用，例如在接种mRNACOVID-19疫苗后观察到的副作用。许多接受者经历了某种类型的副作用，从轻微到重度不等.虽然局部反应（例如注射部位肿胀和发红）通常是可控的，但全身反应可能更令人担忧。还报告了与这些疫苗有关的罕见但严重的不良事件，包括心肌梗塞、中风或过敏反应，这凸显了进一步调查和监测潜在副作用的必要性。为了在不同疾病阶段使用RNA的多功能性来扩大可治疗疾病的数量，我们需要克服这个限速步骤。这需要对分子机制、药物递送技术和控释有透彻的理解。
除了这些障碍之外，另一个重要的考虑因素是每种疾病或病症所代表的独特挑战。例如，在基于RNA的方法成为糖缀合疫苗的可行竞争对手之前，可能需要大量实施合成生物学。虽然RNA为探索和开发潜在解决方案提供了一个强大的平台，但不应指望它会单枪匹马地彻底改变制药行业。相反，RNA提供了一个探索和开发解决方案的平台，利用信息和技术对于我们成功利用RNA的潜力至关重要。
与免疫系统的兼容性带来了另一个挑战。例如，低效的B细胞靶向阻碍了针对SARS-CoV-2、HIV和流感等疾病的广泛中和疫苗的开发。此外，将强大的体液反应与有效的T细胞介导的免疫相结合仍然难以捉摸，尤其是在粘膜部位。同样重要的是，不要忽视与特定免疫亚群相关的潜在不良反应，例如NK/单核细胞亚群、树突状细胞亚群和NKT样细胞。这些亚群发挥着双重作用，既提高了疫苗的功效，又导致了副作用，强调了实现平衡免疫反应对疫苗安全性的重要性。RMP成分，例如LNP，也可以决定免疫系统的相互作用。例如，mRNA疫苗中使用的LNP具有独特的物理和化学特性，决定了它们与免疫系统的相互作用。尽管LNP可以作为佐剂来放大特异性免疫反应，但它们强大的免疫原性可能是一把双刃剑，可能会引发炎症。值得注意的是，已发现LNP，尤其是那些具有可电离脂质的LNP，可以刺激促炎细胞因子并激活抗体和T细胞反应130,131,132。
BioMarin和Ionis Pharmaceuticals的经验是应对此类挑战的案例研究。BioMarin基于RNA的产品Kyndrisa旨在治疗杜氏肌营养不良症，由于有效性证据不足、安全问题和缺乏抗肌萎缩蛋白阳性纤维，未能获得FDA的批准。同样，尽管Ionis Pharmaceuticals的ION449在2b期SOLANO研究中显示LDL-C水平显着降低，但该药物不符合预先指定的疗效标准，导致决定停止推进至3期。
与任何新技术或方法一样，也存在潜在的缺点和担忧。开发和批准的快速步伐可能会导致监管监督或数据差距，从而影响患者安全。此外，专注于基于平台的营销可能会导致对罕见病或可能不适合平台战略的利基市场的关注和投资减少。基于平台的营销的出现也可能进一步加剧现有的医疗保健差距，特别是如果服务不足社区的患者无法获得最新技术或治疗选择有限。