自身免疫性疾病药物靶点格局的趋势
来源：抗体圈 | 发布时间：2025-05-12
摘要：文章分析了自身免疫性疾病治疗领域的最新进展，强调了新兴治疗靶点和药物创新。自2020年以来，市场引入了四种first-in-class药物，主要针对皮肤病适应症，如IL-13、IL-31抑制剂等。行业管线从2020年的131种增加到2024年的193种，增幅达47%，涵盖TNF超家族成员及其他新靶点如TL1A、OX40等。IL靶向药物的创新尤为突出，包括长效制剂和口服小分子。此外，JAK抑制剂在风湿病和胃肠道疾病中应用广泛，而TSLP靶向药物则在呼吸系统疾病中取得突破。未来几年，预计会有更多首创疗法问世，推动个性化治疗的发展。
这篇文章于2025年4月发表在《Nature reviews》，主要分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管线，重点关注了新兴的治疗靶点。
在过去25年中，通过调节细胞因子信号传导靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗创新的基石，英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的成功就是例证，它们已成为多个适应症的标准治疗。随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶（JAK））的成功，人们对细胞因子调节的兴趣进一步扩大。在这里，我们分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管道，重点关注新兴的治疗靶点。
NO.1治疗靶点前景
我们的分析侧重于II期和III期试验或2024年上市的前15个药物靶点，并与2020年的田间进行比较（图1）。有关数据和分析的详细信息，以及进一步的分析和数字，请参阅补充信息。
图1 |免疫学的行业管道和在线产品组合，按治疗靶点和开发阶段
显示了 2024 年的前 15 个靶点以及 2020-2024 年研究或上市的药物数量的演变。为了反映多适应症药物，如果一种药物涉及多种疾病，则在一个靶标内对其进行多次计数。创新涵盖先进的临床开发管道（II 期、IIII 期和尚未批准的监管备案）和上市药物，同时不包括生物仿制药和仿制药。
市场上的新治疗靶点
自2020年以来，已推出4种针对自身免疫性疾病的first-in-class药物，其中3种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31和IL-36抑制剂）。第四种也在皮肤病学中，是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，可调节IL-12和IL-23等细胞因子下游的信号传导。整个行业管道的趋势。在分析的92个治疗靶点中，包括靶点组合（补充表1），正在研究的自身免疫性疾病药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种（+47%）。最显着的进展发生在靶向TNFα以外的TNF超家族成员的药物上：虽然CD40/CD40配体轴是2020年III期唯一的此类靶点，但靶点包括OX40、TNF样配体1A（TL1A）、核因子-κβ受体激活剂 （RANK）、B淋巴细胞刺激剂（BLyS）和B细胞活化因子（BAFF）的药物于2024年进入III期试验。例如，正在克罗恩病和溃疡性结肠炎中探索 TL1A抑制剂。IL靶向药物的创新是由市售药理学类别（如IL-17A/F抑制剂）的选择性增强、活性延长（如GSK的长效IL-5抑制剂 depemokimab）和新技术（如礼来靶向IL-17的口服小分子）推动的。同类首创机会包括IL-4、IL-33 和IL-18。靶向IL-1受体相关激酶4（IRAK4） 因其可能用单一药物抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36;参与银屑病和哮喘）和toll样受体而引起了人们的兴趣。靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也引起了人们的关注，因为它解决了2型炎症的上游驱动因素（IL-5、IL-4和IL-13）。在免疫级联反应的下游，与银屑病和克罗恩病有关的IL-12和IL-23通路的TYK2抑制剂正在获得动力，因为与JAK抑制剂相比，它们避免了对造血的影响。联合策略，例如共同靶向IL-17和TNF或双重激酶抑制剂（JAK1、2或3与TYK2、SYK或TEC）进一步扩大了治疗选择。
NO.2跨疾病的影响
新的治疗选择
自2020年以来，皮肤病学取得了最大的进步，引入了几类新药。这些药物包括两种IL-13抑制剂tralokinumab （Adtralza;LEO Pharma）和 lebrikizumab （Ebglyss;Lilly）治疗中度至重度特应性皮炎，IL-17A/F 选择性抑制剂bimekizumab（Bimzelx;UCB）用于斑块状银屑病，IL-31 抑制剂 nemolizumab （Nemluvio;Galderma） 治疗结节性瘙痒症和IL-36抑制剂spesolimab （Spevigo;勃林格殷格翰）治疗全身性脓疱型银屑病。一种针对银屑病的选择性TYK2抑制剂 （Sotyktu;百时美施贵宝）和第一个治疗脱发的JAK3/TEC抑制剂（Litfulo;辉瑞）也推出了。
JAK抑制剂不断扩大其治疗范围，特别是在风湿病适应症中，例如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。胃肠道疾病也出现了创新，选择性JAK1 抑制剂的使用越来越多，以及嗜酸性粒细胞性食管炎靶向疗法的引入。呼吸系统疾病的进展包括推出第一个TSLP靶向药物tezepelumab （Tezspire;阿斯利康/安进公司）治疗严重哮喘，并首次批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂dupilumab （Dupixent;赛诺菲）
创新疗法的最大竞争是2型炎症性疾病，例如特应性皮炎、慢性瘙痒症、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（补充图3）。IL-5、效应细胞因子（IL-4、IL-13）、警报蛋白细胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是关键靶标。
即将到来的创新浪潮。免疫学产品线仍然高度动态（图2），预计在未来几年内将推出几种同类首创的疗法。在皮肤病学方面，安进的rocatinlimab和赛诺菲的amlitelimab是靶向OX40/OX40L T细胞活化轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。预计COPD也将受益于一种新的治疗类别，有两种针对IL-33的竞争性候选药物：itepekimab（赛诺菲）和双重IL-33/IL-1受体样1（ST2）抑制剂tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L轴可能引入全身性疾病的治疗替代方案，包括治疗干燥综合征的达唑达利贝（Amgen）和治疗系统性红斑狼疮的达匹利珠单抗（Biogen/UCB）。克罗恩病和溃疡性结肠炎可能受益于一类新药，其中有三种靶向TL1A的候选药物：默克的tulisokibart和罗氏/Roivant的RVT-3101目前处于 III 期，赛诺菲/Teva的duvakitug 正在进入III期。
图2 |按治疗领域划分的选定自身免疫性疾病的管道靶点前景（II期和III期）的演变
条形图显示了2020年和2024年按地区划分的选定疾病的特定科目标的相对比例。右侧显示了每种疾病的药物数量及其在2020年至2024年间的变化。有关更多详细信息，请参阅补充信息。来源：Evaluate Pharma。
NO.3下一个前沿
免疫学历来受益于炎症级联反应的共性，实现了广泛的治疗应用。然而，该领域现在正在朝着一种互补的方法发展，专注于疾病特异性作用机制，以解决不同的病理生理过程。制药行业必须应对治疗策略中药物定位的复杂挑战，包括临床研究中治疗对照的选择、联合疗法和生物标志物驱动的患者细分。药物之间的区分将取决于作用机制和创新药物设计，例如改进的靶点选择性和耐受性概况、口服小分子和注射细胞因子抑制剂之间治疗方案的便利性，尤其是在考虑长效与短效药物制剂时。对率先上市地位（针对TL1A、OX40、TSLP、IL 33和TYK2等靶点）、同类最佳创新（例如增强对IL-17、IL-23和JAK抑制剂的选择性）和多适应症机会（例如IL-4/13和IL-5抑制剂在2型炎症性疾病中的治疗）的竞争加剧，反映了以前在肿瘤学中观察到的挑战。总的来说，这些进步预示着管理自身免疫性疾病的新时代。