摘要：近日，Sarepta Therapeutics宣布，其与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys获FDA加速批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者， 成为全球首款获批上市的DMD基因疗法 ！ 截至 Elevidys获批当日 ，随着新兴技术的不断研发探寻，全球范围内的基因疗法目前上市共49家（暂不统计DNA和mRNA疫苗），包括15款体外基因疗法，14款基于病毒载体的体内基因疗法；17款小核酸药物，其他3款。
基因治疗（Gene Therapy）是指通过操作遗传物质来干预疾病的发生、发展或进程，包括替代或纠正人类自身基因结构或功能上的错误，在理论上可根本治愈一些常规疗法不能解决的疾病。
近日，Sarepta Therapeutics宣布，其与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys获FDA加速批准上市，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者，成为全球首款获批上市的DMD基因疗法！截至Elevidys获批当日，随着新兴技术的不断研发探寻，全球范围内的基因疗法目前上市共49家（暂不统计DNA和mRNA疫苗），包括15款体外基因疗法，14款基于病毒载体的体内基因疗法；17款小核酸药物，其他3款。
体外基因疗法
（1）Zalmoxis——MolMed
上市时间：2016年获欧盟有条件上市许可，目前已退市
适应症：用于防止造血干细胞移植后的GVHD
其他：Zalmoxis是一款经逆转录病毒载体（RV）改造的同种异体T细胞自杀基因免疫疗法，可以使用更昔洛韦（ganciclovir）药物杀死引起不良免疫反应的T细胞，防止可能出现的GVHD进一步恶化。
（2）Strimvelis——Orchard/GSK
上市时间：2016年5月获欧盟批准上市
适应症：用于治疗腺苷脱氨酶ADA突变导致的重度联合免疫缺陷症ADA-SCID
其他：Strimvelis是通过体外扩增培养患者自身的造血干细胞，利用逆转录病毒（RV）将功能性腺苷脱氨酶（ADA）基因拷贝导入其造血干细胞，将修饰后的造血干细胞回输到患者本人体内。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。
（3）Invossa-K——TissueGene
上市时间：2017年7月在韩国获批上市，2019年被取消
适应症：用于治疗退行性膝关节炎
其他：Invossa-K是一种同种异体细胞基因疗法，对同种异体细胞进行体外基因修饰，修饰后的细胞通过关节内注射给药。于2019年被韩国药监部门取消许可证，因为宣传与实际不符，该制造商标记错误的使用成分。
（4）Zynteglo——蓝鸟生物（Bluebird bio）
上市时间：2019年6月在欧盟获批上市，2022年8月获FDA欧准在美国上市
适应症：用于治疗12岁以上患者输血依赖型β地中海贫血
其他：Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法，将正常的β-珠蛋白基因的功能性拷贝通过慢病毒导入患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内，可有效降低或消除输血需求。这是一种旨在取代终身疗法的一次性治疗方法，适用于12岁及以上的患者。
（5）Libmeldy——Orchard Therapeutics
上市时间：2020年12月在欧盟获批上市
适应症：用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）
其他：Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。通过单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程。
（6）Skysona——蓝鸟生物（Bluebird bio）
上市时间：2021年7月在欧盟获批上市，2022年9月获FDA批准在美国上市
适应症：用于治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良(CALD)
其他：Skysona（Lenti-D）是一种造血干细胞慢病毒体外基因疗法，通过慢病毒（LV）在体外对患者造血干细胞搭载人ABCD1基因，将造血干细胞回输给患者。目前，Skysona基因疗法是唯一一个获批用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的一次性基因疗法。
（7）Kymriah——诺华（Novartis）
上市时间：2017年8月获FDA批准在美国上市
适应症：用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）和复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）
其他：Kymriah是一款慢病毒体外基因治疗药物，是全球首款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。
（8）Yescarta——吉利德（Gilead）
上市时间：2017年10月获FDA批准上市
适应症：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤
其他：Yescarta是一款逆转录病毒体外基因疗法，是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。
（9）Tecartus——吉利德（Gilead）
上市时间：2020年7月获FDA批准上市，2020年12月在欧盟获批上市
适应症：用于治疗治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）、复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成人患者
其他：Tecartus是一款逆转录病毒体外基因疗法，为靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。
（10）Breyanzi——BMS/Juno
上市时间：2021年2月获FDA批准上市
适应症：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）
其他：Breyanzi是一款靶向CD19的基于慢病毒的体外基因疗法，是全球第四款获批上市的CAR-T疗法。Breyanzi是BMS在2019年以740亿美元收购Celgene时获得的。
（11）Abecma——BMS/Bluebird
上市时间：2021年3月由FDA批准上市
适应症：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）
其他：Abecma是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，是FDA批准的第五款CAR-T疗法。原理为通过慢病毒介导在患者自体T细胞上表达嵌合BCMA的受体，患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨两种药物进行预处理，清除患者体内未基因修饰的T细胞，再回输修饰后的T细胞，从而靶向并杀死表达BCMA的癌细胞。
（12）倍诺达——药明巨诺
上市时间：2021年9月获NMPA正式批复上市
适应症：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）
其他：倍诺达是一款靶向CD19基于慢病毒的体外基因疗法，也是药明巨诺公司的核心产品，是中国第二款获批的CAR-T产品。
（13）奕凯达——复星凯特
上市时间：2021年6月获NMPA正式批复上市
适应症：用于治疗特定非霍奇金淋巴瘤、既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者
其他：奕凯达为一款靶向CD19基于逆转录病毒的体外基因疗法，为经过基因修饰的自体CAR-T细胞产品，2017年10月获美国FDA批准于美国上市，是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞治疗产品。
（14）CARVYKTI——传奇生物
上市时间：2022年2月获FDA批准上市
适应症：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）
其他：CARVYKTI（西达基奥仑赛，cilta-cel）是一款基于慢病毒的体外基因疗法，为具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T疗法，并于2023年5月向EMA递交了扩大适应症的申请。
（15）Ebvallo——Atara Biotherapeutics
上市时间：2022年12月获欧盟批准上市
适应症：作为单药治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+ PTLD）
其他：Ebvallo是一种异基因EBV特异性通用型T细胞基因疗法，它以HLA限制的方式靶向并消除EBV感染细胞，接受治疗的患者需为既往接受过至少一种其它药物治疗的成人与2岁以上儿童，为全球首款获批上市的通用型T细胞疗法。
基于病毒载体的体内基因疗法
（1）Gendicine/今又生——赛百诺
上市时间：2003年在中国获批上市
适应症：用于治疗头颈部鳞状细胞癌
其他：该药物为重组复制缺陷型人5型腺病毒（Ad5），携带正常人肿瘤抑制基因p53，腺病毒载体携带治疗基因p53进入靶细胞内，在靶细胞内表达抑癌基因p53，其基因表达产物可上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强人体抑癌作用杀伤肿瘤。
（2）Rigvir——Latima
上市时间：2004年在拉脱维亚获批上市
适应症：用于治疗黑色素瘤
其他：Rigvir是由一种基于基因修饰的ECHO-7肠道病毒载体基因疗法，目前该药已在拉脱维亚、爱沙尼亚、波兰、亚美尼亚、白俄罗斯等地被采用，同时也正在进行欧盟国家EMA的注册登记。
（3）Oncorine/安科瑞——上海三维生物
上市时间：2005年在中国获批上市
适应症：用于治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等
其他：Oncorine（安科瑞）是一种以腺病毒为载体的溶瘤病毒基因治疗产品，该药物通过删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后，使溶瘤病毒在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能够特异性复制，从而导致肿瘤细胞裂解，杀灭肿瘤细胞。
（4）Imlygic——安进公司（Amgen）
上市时间：2015年先后在美国和欧盟获批上市
适应症：用于治疗不能经手术完全切除的黑色素瘤病灶
其他：Imlygic是一种经过基因修饰的减毒1型单纯疱疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，利用基因工程技术删除其ICP34.5和ICP47基因片段，在病毒中插入人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF基因。通过病灶局部注射（intralesional injection）的给药方式，将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，促进抗肿瘤免疫应答，是首款FDA批准上市的溶瘤病毒基因疗法。
（5）Delytact——第一三共株式会社
上市时间：2021年6月在日本获批上市
适应症：用于治疗恶性胶质瘤
其他：Delytact是一种基因工程改造的单纯疱疹病毒1型（HSV-1）溶瘤病毒，是在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，确保安全性的同时增强其在癌细胞中选择性复制及对抗肿瘤免疫反应的诱导。Delytact是全球获批的第四款溶瘤病毒基因治疗产品，也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。
（6）Adstiladrin——Ferring Pharmaceuticals
上市时间：2022年12月获FDA批准上市
适应症：用于治疗卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）
其他：Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，可以在靶细胞内过表达干扰素alfa-2b蛋白，通过导尿管进入膀胱给药，病毒载体可有效感染进入膀胱壁细胞，从而增强患者的抗癌能力。
（7）Vyjuvek——Krystal Biotech
上市时间：2023年5月获FDA批准上市
适应症：用于治疗营养不良型大疱性表皮松懈症（DEB）
其他：Vyjuvek是一款基于单纯疱疹病毒为载体的基因疗法，该病毒载体搭载COL7A1基因的正常拷贝，可将该基因递送至患者伤口部位的靶细胞内。该药物为凝胶剂型，约每周给药一次，给药方式为创口局部涂抹。
（8）Glybera——UniQure
上市时间：2012年在欧盟获批上市，2017年退市
适应症：用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）
其他：Glybera是一款基于AAV载体的基因治疗药物，通过AAV载体搭载治疗基因LPL转导入肌细胞，使相应的细胞产生一定数量的脂蛋白脂酶，从而缓解疾病，药效可持续多年。该药物于2017年退市，其退市原因可能与售价过高、市场需求有限有关。此外，该药物针对的适应症过于罕见且误诊率较高。
（9）Luxturna——罗氏（Spark Therapeutics）
上市时间：2017年获FDA批准上市，2018年在欧盟获批上市
适应症：用于治疗RPE65双等位基因突变导致的遗传性视网膜萎缩IRD
其他：Luxturna是一款基于AAV的基因疗法，以AAV2作为载体，将正常RPE65基因的功能性拷贝导入患者视网膜细胞，使相应细胞细胞表达正常的RPE65蛋白，弥补患者RPE65蛋白缺陷，从而改善患者视力，给药方式是视网膜下注射。
（10）Zolgensma——诺华旗下AveXis
上市时间：2019年5月获FDA批准上市
适应症：用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（SMA）患者
其他：Zolgensma是一款基于AAV载体的基因疗法，通过scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案。
（11）Upstaza——PTC Therapeutics
上市时间：2022年7月获欧盟批准上市
适应症：用于治疗年龄为18个月及以上的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC) 缺乏症患者
其他：Upstaza™是一种基于2型腺相关病毒（AAV2）的体内基因疗法，通过使AAV2携带编码AADC酶的健康基因，理论上一次治疗长期有效，这是第一个直接注入大脑的上市基因疗法。
（12）Roctavian——BioMarin Pharmaceutical
上市时间：2022年8月获欧盟批准上市
适应症：用于治疗严重血友病A成人患者
其他：Roctavian是一款以AAV5为载体的体内基因疗法，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八（FVIII）的表达，这是全球首款上市用于治疗血友病A的基因疗法。
（13）SRP-9001——罗氏（Roche）/Sarepta Therapeutics
上市时间：2023年6月22日获FDA批准上市
适应症：用于治疗4-5岁的可直立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童患者
其他：SRP-9001（Elevidys）药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用，这是全球首款获批上市的DMD基因疗法。
（14）Hemgenix——UniQure
上市时间：2022年11月获FDA批准上市
适应症：用于治疗B型血友病成人患者
其他：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药后该基因可在肝脏中表达FIX凝血因子，成功分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。
小核酸药物
（1）Macugen——辉瑞（Pfizer）/Eyetech
上市时间：2004年12月获FDA批准上市
适应症：用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性
其他：Macugen是一款聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸药物，通过玻璃体内注射靶向结合血管内皮生长因子（VEGF 165亚型）。
（2）Defitelio——Jazz
上市时间：2013年获欧盟批准上市，2016年获FDA批准上市，2009年退市
适应症：用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍
其他：Defitelio是一款寡核苷酸药物，为一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物。
（3）Viltepso——日本新药株式会社（NS Pharma）
上市时间：2020年8月获FDA批准上市
适应症：用于治疗DMD基因发生第53号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症
其他：Viltepso是一款反义寡核苷酸药物，通过与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置结合，使mRNA的53号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的微型抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。
（4）Vitravene——Ionis Pharma/诺华（Novartis）
上市时间：1998年和1999年先后获FDA和欧盟批准上市，分别于2006年和2002年退市
适应症：用于治疗HIV阳性患者的巨细胞病毒性视网膜炎
其他：Vitravene是一款反义寡核苷酸药物，是全球最早获批上市的寡核苷酸药物。但后续由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，因其需求急剧下降最后退市。
（5）Kynamro——Ionis/Kastle
上市时间：2013年1月获FDA批准上市
适应症：用于辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症
其他：Kynamro是一款反义寡核苷酸药物，是一种以人类apo B-100 mRNA为靶点的反义寡核苷酸，给药方式为每周1次皮下注射。
（6）Spinraza——Biogen（Ionis研发）
上市时间：2016年12月获FDA批准上市，2019年4月在中国获批上市
适应症：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）
其他：Spinraza是一款反义寡核苷酸药物，通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，能够改变SMN2基因的RNA剪切，进而增加全功能性SMN蛋白的生产。其疗效受到了充分认可，于2019年4月在中国获批上市，在国内的整个审批周期不到6个月，距离Spinraza在美国首次获批2年零2个月。
（7）Tegsedi——Ionis
上市时间：2018年7月在欧盟获批上市，2018年10月先后在加拿大和美国获批上市
适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）
其他：Tegsedi是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的反义寡核苷酸药物，通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA降低ATTR蛋白的产生。该药物为全球首个获批治疗hATTR的药物，通过皮下注射的方式给药。
（8）Waylivra——Ionis
上市时间：2019年5月在欧盟获批上市
适应症：用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法
其他：Waylivra是的一款反义寡核苷酸药物，此药是全球首个获批上市用于治疗FCS的药物。
（9）Exondys 51——Sarepta Therapeutics
上市时间：2016年9月获FDA批准上市
适应症：用于治疗DMD基因发生第51号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症
其他：Exondys 51是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸通过与DMD基因的pre-mRNA 51号外显子位置结合，使成熟mRNA的51号外显子部分被切除，从而合成一些有一定功能形式的微型抗肌萎缩蛋白，进而改善患者症状。
（10）Vyondys 53——Sarepta Therapeutics
上市时间：2019年12月获FDA批准上市
适应症：用于抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD患者的治疗
其他：Vyondys 53是一款反义寡核苷酸药物，该寡核苷酸药物靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，在抗肌萎缩蛋白mRNA前体间接过程中，将其中的外显子53部分剪切掉，旨在产出截短但仍具有功能的微型抗肌萎缩蛋白，从而改善患者运动能力。
（11）Amondys 45——Sarepta Therapeutics
上市时间：2021年2月获FDA批准上市
适应症：用于治疗DMD基因发生第45号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症
其他：Amondys 45是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 45号外显子位置结合，使成熟mRNA的45号外显子部分被切除，从而帮助患者合成一些有一定功能形式的微型抗肌萎缩蛋白，进而改善患者症状。
（12）Onpattro（patisiran）——Alnylam/Sanofi
上市时间：2018年获FDA批准上市
适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）
其他：Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。
（13）Givlaari（givosiran）——Alnylam
上市时间：2019年11月获FDA批准上市
适应症：用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP）
其他：Givlaari是一款siRNA药物，是继Onpattro之后的第二款获批上市的siRNA药物。通过皮下注射的方式给药，靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围，从而缓解患者的疾病症状。
（14）Leqvio——诺华（Novartis）
上市时间：2020年12月获欧盟批准上市
适应症：用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常
其他：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA药物，是全球首款降胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，通过皮下注射的方式给药，通过RNA干扰降低PCSK9蛋白水平，进而降低LDL-C水平。
（15）Oxlumo（lumasiran）——Alnylam
上市时间：2020年11月获欧盟批准上市
适应症：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）
其他：Oxlumo是一款靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA药物，通过皮下注射的方式给药。该药物采用ESC-GalNAc共轭技术开发，通过靶向降解或抑制羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝脏中乙醇酸氧化酶的水平，进而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成来控制患者疾病进展，改善疾病症状。
（16）Amvuttra（Vutrisiran）——Alnylam
上市时间：2022年6月获FDA批准上市
适应症：用于治疗（野生型+遗传型）ATTR介导的多发性神经病（ATTR-PN）
其他：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA药物，通过皮下注射的方式给药。其III期临床研究（HELIOS-A）9个月的整体数据表明：该疗法改善了hATTR-PN的症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止恶化。
（17）Qalsody（tofersen）——Biogen/Ionis
上市时间：2023年4月获FDA批准上市
适应症：用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS）
其他：Qalsody（tofersen）是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。
其他
（1）Rexin-G——Epeius
上市时间：2005年获菲律宾批准上市
适应症：用于治疗对化疗产生抵抗的晚期实体瘤
其他：Rexin-G通过逆转录病毒载体向靶细胞引入细胞周期蛋白G1突变基因，是一种载基因的纳米颗粒注射剂，能够特异杀死实体瘤，通过静脉输注的方式给药。
（2）Neovasculgen——Human stem cells institute
上市时间：2011年12月在俄罗斯获批上市，2013年在乌克兰上市
适应症：用于治疗包括严重肢体缺血的周边血管动脉疾病
其他：Neovasculgen是一种基于DNA质粒的基因疗法，将血管内皮生长因子（VEGF）165基因构建于质粒骨架上输注给患者。
（3）Collategene——AnGes MG
上市时间：2019年8月在日本获批上市
适应症：用于治疗严重肢体缺血
其他：Collategene是一款的基于质粒的基因疗法，通过注射含有人体肝细胞生长因子（HGF）基因序列的裸露质粒到下肢肌肉，表达的HGF会促进闭塞的血管周围形成新的血管，临床试验表明了其改善溃疡的效果。