RNAi疗法热潮来袭，诺和诺德、GSK2一周内接连出手，两项大宗交易总额超43亿美元

来源：医药魔方 | 发布时间：2021-11-25

摘要：RNA干扰（RNAi）疗法在2021年的热度持续上升。在2021 H1，RNAi疗法获得了1.96亿美元的融资和制药巨头罗氏、渤健的两项相关合作。

RNA干扰（RNAi）疗法在2021年的热度持续上升。在2021 H1，RNAi疗法获得了1.96亿美元的融资和制药巨头罗氏、渤健的两项相关合作。

在2021 H2，翰森制药在10月份就RNAi疗法达成了两项合作，合作总金额最高超17.5亿美元。本月，RNAi疗法再度备受瞩目，先是11月18日诺和诺德以33亿美元收购了RNAi疗法公司Dicerna Pharmaceuticals，再到11月22日，GSK宣布与Arrowhead Pharmaceuticals达成超10亿美元合作。

RNAi疗法主要利用小干扰RNA（siRNA）分子与靶基因的信使RNA（mRNA）结合并沉默其表达来达到抑制基因表达的作用。

自1998年生物学家Andrew Fire和Craig Mello发现RNAi现象以来，经过20多年的发展，目前已有4款RNAi疗法获批上市，分别是lumasiran（高草酸尿症）、givosiran（肝性卟啉症）、patisiran（转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病）和inclisiran（高胆固醇血症、混合型高脂血症），另有超50款药物处于临床开发阶段。

接下来，重点介绍一下11月的两个大额交易事件。

（一）诺和诺德33亿美元收购Dicerna

Dicerna由Douglas Fambrough、James Jenson、Roberto Guerciolini创立于2007年， Fambrough于2010年开始担任Dicerna CEO一职，现在他也是公司的董事长。在Dicerna之前，Fambrough 在2003年联合创立了Sirna Therapeutics，Sirna也是一家开发RNAi疗法的公司，后在2006年被默沙东以11亿美元收购。

Douglas Fambrough。康奈尔大学毕业、加州大学伯克利分校遗传学博士，先后任职Whitehead/MIT基因组研究所（现称Broad Institute）科学家和Oxford Bioscience Partners合伙人，2010年开始担任Dicerna CEO（来源：Dicerna）

Dicerna的技术有GalXC（肝脏靶向）和GalXC-Plus（肝外靶向）。

GalNAc：N-乙酰半乳糖胺，ASGPR：去唾液酸糖蛋白，Dicer：一种核糖核酸内切酶，能降解mRNA，RISC：RNA-induced silencing complex（来源：Dicerna）

Dicerna管线中有多款在研产品，最快的是Nedosiran，已进入临床III期，疗法开发的合作对象有罗氏、礼来、诺和诺德、勃林格殷格翰、Alexion（2020年被阿斯利康以390亿美元收购）等。

来源：Dicerna

重点产品：

（1）Nedosiran，治疗高草酸尿症（PH）

原发性高草酸尿症是一种超罕见、危及生命的遗传病，根据不同的基因突变分为三种亚型PH1、PH2和PH3。这些基因突变导致代谢酶产生不足，使得草酸盐过量积累，从而引发复发性肾结石、肾钙质沉着症和慢性肾病，甚至有可能进展为终末期肾病。

Nedosiran通过与肝乳酸脱氢酶（LDH）mRNA结合，抑制肝乳酸脱氢酶的表达，LDH是草酸盐过度生成最后一个步骤的关键代谢酶，因此nedosiran能治疗所有亚型的原发性高草酸尿症。

来源：Dicerna

11月5日，Dicerna公布了nedosiran在一项关键临床试验中获得的积极结果，这项试验达到了主要终点和关键次要终点。在PH1亚型患者中，与安慰剂相比，nedosiran治疗的患者尿液中的草酸盐量相较于基线显著降低（p<0.001），而且在第90天后连续两次或多次随访时，nedosiran治疗的患者达到并维持正常或接近正常尿液中的草酸盐排泄的比例显著更高（p= 0.0025）。

（2）RG6346，与罗氏合作开发（罗氏负责临床I期后的研发），治疗慢性乙肝病毒感染

RG6346的目的是选择性敲低肝细胞中病毒性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)的 mRNA和蛋白质的表达。HBsAg 是 HBV 病毒生命周期所必需的，也是用于确定慢性 HBV 病毒活动程度的标志物。

（3）Belcesiran，治疗α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相关性肝病 (AATLD)

α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)是一种罕见的遗传性疾病，可导致儿童肝脏疾病和成人肝脏和肺部疾病。AATD是由 SERPINA1 基因突变引起的。在患有 AATLD 的人中，肝脏会产生异常形式的 AAT 蛋白，这种蛋白易于在肝脏中聚集并导致肝脏疾病。

（4）DCR-AUD，治疗酒精成瘾（alcohol use disorder，AUD）

AUD症状可能包括强迫性饮酒、无节制饮酒或不饮酒时的负面情绪，是一种精神疾病。DCR-AUD 目的是选择性沉默肝脏中的 ALDH2 mRNA 表达，ALDH2是一种将乙醛转化为乙酸的酶。

在肝脏中，酒精代谢主要分两步进行，酒精首先通过乙醇脱氢酶 (ADH) 转化为乙醛，然后通过 ALDH2 转化为乙酸。

来源：Dicerna

DCR-AUD通过“模拟”天然ALDH2酶突变治疗AUD。有些人（主要是亚洲血统的人）天生就在编码ALDH2 酶的一个或两个基因拷贝中发生了自然突变。在患有 ALDH2 突变的人群中，即使是少量饮酒也会导致像潮红、头痛、恶心、“宿醉”等反应（乙醛积聚），这些个体患AUD的风险更低。

诺和诺德对Dicerna的“垂涎”可能要始于2019年的合作，目前与Dicerna的合作项目中已开展了30多个肝脏靶点的研究探索，适应证覆盖慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、肥胖、罕见疾病等。

诺和诺德是代谢疾病疗法领域的巨头，而RNAi疗法目前最大的靶器官是肝脏，也是代谢疾病靶点最多的器官。此次收购对于诺和诺德加深RNAi疗法布局和扩充未来代谢疾病疗法版图都十分有利。

（二）GSK的RNA疗法布局

GSK“看上”了Arrowhead的ARO-HSD，这是一款治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的RNAi疗法，目前处于I期临床。根据协议，GSK 将获得ARO-HSD在大中华区以外所有地区开发和商业化的独家许可，许可将由 Arrowhead 保留，ARO-HSD在这些地区的进一步临床开发和商业化也将由 GSK 全权负责。

ARO-HSD的治疗目的是减少HSD17B13酶的产生，这是一种参与激素、脂肪酸和胆汁酸代谢的酶。此前的多项研究发现，HSD17B13酶的功能丧失突变可降低酒精相关和非酒精相关的肝病的发展风险。

在6月23日的EASL国际肝脏大会上，Arrowhead公布了AROHSD1001的积极中期结果。第71天进行的肝活检测量显示5例NASH疑似患者均显示出强烈的药效学效应；HSD17B13 mRNA平均降低了84%；HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%；ALT比基线平均降低了46%。

NASH疑似患者中ALT的下降（来源：Arrowhead）

而且ARO-HSD耐受性良好，ARO-HSD或安慰剂组的受试者之间的不良事件相似，没有ARO-HSD相关的3级或4级实验室异常（laboratory abnormalities），没有与药物相关的严重不良事件。

Arrowhead所拥有的在研RNAi疗法多达16款，仅次于Alnylam Pharmaceuticals，第三为被诺和诺德收购的Dicerna。与Arrowhead达成许可合作的“座上宾”也非常多，包括武田、安进、强生等。

来源：Arrowhead

此次ARO-HSD许可的获得是GSK在RNA靶向疗法上的第二次布局。GSK曾在2010年3月与Ionis Pharmaceuticals达成了多达6个反义寡核苷酸（ASO）疗法的合作。2019年8月，在药物获得积极的II期临床结果后，GSK行使选择权，获得了两款乙型肝炎ASO疗法的许可。