摘要：2020年12月5至8日举行美国血液学会（ASH）年会。双特异性抗体作为血液癌症的一种免疫疗法， 是今年大会的关注焦点之一。本文节选了部分双特异性抗体在研疗法的最新研究进展。
第62届美国血液学会（ASH）年会将于2020年12月5至8日举行。双特异性抗体作为血液癌症的一种免疫疗法，也成为了今年大会的关注焦点之一。双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法，它们的一端可以与癌细胞表面的抗原相结合，另一端则通过T细胞表面的T细胞受体结合，将T细胞募集到癌细胞附近，激活T细胞对癌细胞的杀伤。
根据ASH年会的摘要，来自再生元（Regeneron）、罗氏（Roche）、强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）、辉瑞（Pfizer）等公司的多款双特异性抗体将在本届会议上精彩亮相。本文中，我们节选了部分备受关注的双特异性抗体在研疗法，看看它们在治疗复发/难治性血液癌症中，取得了哪些新的研究进展。
1、Odronextamab（REGN1979）
公司：再生元
靶点：CD20 x CD3
适应症：难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
Odronextamab是再生元通过其独有的Veloci-Bi双特异性抗体平台生成的一款CD20 x CD3双特异性抗体。这一技术平台能够生成与天然抗体类似的全长双特异性抗体，不但可以使用标准抗体生产技术进行制造，而且具有与抗体类似的药代动力学特性。REGN1979旨在通过与B细胞肿瘤蛋白（CD20）和免疫系统T细胞受体（CD3）结合来杀伤癌细胞。
在本届年会上，研究人员将公布odronextamab治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的更新数据。来自正在进行的剂量递增和早期剂量扩展研究更新数据显示：odronextamab在高度难治性B-NHL患者中显示了良好的单药抗肿瘤活性；在惰性和侵袭性B-NHL患者中都观察到持久的完全缓解（CR）率，包括CAR-T疗法难治的患者；同时，odronextamab具有可接受的安全性和耐受性。目前，研究人员也正在开展一项全球2期临床，进一步评估odronextamab治疗复发/难治B-NHL的疗效。
值得一提的是，2020年4月，再鼎医药与再生元达成区域性战略合作，获得了odronextamab在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）肿瘤相关适应症的开发和独家商业化权利。今年9月，odronextamab已在中国获批开展针对B-NHL患者的临床试验。
2、Mosunetuzumab
公司：罗氏
靶点：CD20 x CD3
适应症：弥漫大B细胞淋巴瘤
尽管R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗中疗效显著，但仍有35%-40%接受R-CHOP治疗的患者最终会死于这种疾病。因此，临床急需改进的治疗方法。Mosunetuzumab是罗氏旗下基因泰克（genentech）研发的一种与T细胞结合的双特异性抗体，通过与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20结合，来引导T细胞消除恶性B细胞。
本届大会上，研究人员报告了mosunetuzumab加CHOP（M-CHOP方案）在复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）和新诊断的DLBCL患者中的研究数据（GO40515研究）。截至2020年6月3日，共43名患者接受M-CHOP治疗。
研究结果显示：在接受M-CHOP治疗的R/R NHL患者中（n=7），总体有效率（ORR）为86%，其中71%的患者达到CR。36例DLBCL患者中，有27例在数据截止日期前至少3个月开始治疗，这些患者的ORR为96%，CR率为85%。研究认为：初步数据显示，mosunetuzumab与CHOP联合使用，对R/R NHL患者和之前未治疗的DLBCL患者具有高应答率和可管理的安全性。
3、IGM-2323
公司：IGM Biosciences
靶点：CD20 x CD3
适应症：晚期B细胞恶性肿瘤
IgM-2323是IGM Biosciences公司开发的一种基于五聚体IgM结构的新型双特异性抗体，具有与抗CD3 scfv融合的重组J链。它的结构有10个CD20的高亲和力结合域和一个CD3的高亲和力结合域。在临床前研究中，IGM-2323已经被证明可以与CD20表达的细胞不可逆地结合，并在细胞因子分泌有限的人外周血单个核细胞（PBMC）培养中耗尽它们。
本届大会上，研究人员将公布的是一项首次在人体内进行的剂量递增1期试验数据，该研究旨在评估IGM-2323在成人B细胞恶性肿瘤中的安全性、耐受性、生物标志物和初步的抗肿瘤活性。截至2020年6月12日，8名患者接受了4个剂量水平的治疗。初步研究结果显示：在更高剂量下，IgM-2323安全性和耐受性得到了改善；与其它与T细胞结合的抗体相比，IgM-2323可能具有新颖的作用机制。
4、Teclistamab（JNJ-64007957）
公司：杨森公司
靶点：BCMA x CD3
适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤
Teclistamab是一款靶向B细胞抗原（BCMA）和T细胞表达的CD3受体的双特异性抗体，它可以将T细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击。临床前研究表明，teclistamab能杀死来自多发性骨髓瘤（MM）患者的细胞系和骨髓瘤细胞。
研究人员将在本届ASH会议上公布teclistamab在多发性骨髓瘤中开展的1期研究的最新结果。截至2020年7月20日，有84名患者接受teclistamab静脉注射治疗，44名患者接受teclistamab皮下注射治疗。
研究数据显示：患者的ORR为63.8%，其中51%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR），9例患者达到完全缓解。研究确定了1500µg/kg为皮下注射给药组的2期临床推荐剂量（RP2D）。在静脉注射和皮下注射队列中都有反应的48位患者中，首次反应的中位时间为1个月，中位反应持续时间尚未达到，其中38位有反应的患者在1.6至21.3+个月的治疗中仍然有效。在具有CR的最小残余病灶（MRD）可评估患者中，80%（4/5）的静脉注射组患者和2例皮下注射患者达到MRD阴性。
研究认为：在静脉注射组和皮下注射组，teclistamab均具有可管理的安全性，包括低级别细胞因子释放综合征（CRS）、低严重感染和神经毒性率，两组中均观察到持久的反应。这些研究结果将为2期单药治疗试验和未来的联合研究提供支持。
5、REGN5458
公司：再生元
靶点：BCMA x CD3
适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤
REGN5458是再生元公司基于其VelocImmune和VelociBi技术平台开发的一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。Veloclmmune是一种具有人源化B细胞免疫系统的新一代转基因小鼠平台，能够产生优化的全人源化抗体。VelociBi平台可产生类似于天然抗体的全长双特异性抗体，这些抗体具有全人源化抗体相似的药代动力学特性。REGN5458可结合BCMA和CD3，从而通过BCMA靶向具有T细胞效应功能的MM细胞。
本届大会上，研究人员将展示REGN5458单药治疗复发/难治MM患者的1期试验更新数据，入组的患者此前接受过≥3线以上的治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗。截至2020年6月15日，有45例患者接受REGN5458治疗。
研究数据显示：所有剂量水平组的ORR为35.6％（最高剂量水平为60％），其中81.3％的应答者至少达到了非常好的部分应答；31.3％的患者具有完全缓解；有43.8％的应答者疗效持续时间（DoR）>4个月，18.8％的DOR>8个月；髓外浆细胞瘤患者的ORR为16.7％。研究指出，更新数据显示REGN5458具有可接受的安全性和对复发/难治性MM患者的持久疗效。
6、PF-06863135
公司：辉瑞
靶点：BCMA x CD3
适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤
PF-06863135是辉瑞开发的一款可以同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。在本届会议上，研究人员将公布PF-06863135治疗复发/难治性MM患者的最新研究数据。截至2020年4月15日，18例患者接受了PF-06863135皮下注射治疗（剂量分别为80μg/kg、130μg/kg、215μg/kg和360μg/kg），这些患者此前均接受过抗CD38单抗的治疗，其中有4例患者还接受过靶向BCMA的抗体偶联药物或CAR-T疗法的治疗。截止数据截止日期，剂量增加仍在进行，但未达到最大耐受剂量（MTD）。
试验数据显示，在全部皮下注射剂量组中，客观缓解率为33%，在两个高剂量组（215μg/kg和360μg/kg）中为75%。2例患者达到很好地缓解。7例患者病情稳定反应最佳。PF-06863135的暴露量随剂量的增加而成比例增加。相对于静脉给药，皮下注射给药产生了较低的最高浓度（Cmax）剂量和较长的吸收期，Cmax的中位时间为3-7天。
研究认为：PF-06863135皮下注射的不良事件总体可控，大多数患者报告的CRS为1-2级；8名患者中有6名接受了2个最高剂量水平的PF-06863135皮下注射，得到了反应；与静脉注射相比，皮下注射确实调节了Cmax，因此可以在没有观察到CRS严重程度增加的情况下给予更高的剂量。
7、TNB-383B
公司：Teneobio/艾伯维（AbbVie）
靶点：BCMA x CD3
适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤
TNB-383B是Teneobio公司开发的一款同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，旨在引导自身免疫系统靶向和杀死表达BCMA抗原的肿瘤细胞。2019年2月，艾伯维与Teneobio及其子公司TeneoOne达成合作，共同开发和推广TNB-383B。
本届会议上，研究人员公布了TNB-383B的首次人体临床试验数据。这是一项剂量递增和剂量扩展的1期研究，入组的为复发/难治性多发性骨髓瘤患者，并且他们已经接受过至少3种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。研究的主要目标是确定TNB-383B的安全性/耐受性和临床药理作用，并确定MTD/RP2D。
截至2020年7月13日，有38位受试者服用了TNB-383B(0.025–40mg)。研究数据显示：TNB-383B的最大耐受剂量为40mg，无需分步/分批给药。在≥5.4mg的剂量下观察到初步ORR为52％（12/23），尽管每3周给药一次，仍观察到较好的缓解和持久的（长达24周）反应。
其它
除了上述药物，本届大会上还有多款双特异性抗体数据得到展示，包括罗氏的FcRH5 x CD3双抗、强生的GPRC5D x CD3双抗、Affimed公司的CD30 x CD16A双抗等，限于篇幅，本文不再一一介绍。期待这些双特异性抗体后续研究顺利进行，早日为复发/难治血液癌症患者带来新的治疗选择。