开发“first-in-class”药物的关键——近期哪些靶点值得关注？
来源：药明康德 | 发布时间：2025-07-31
摘要：本文盘点了2025年6月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是既能调节干扰素表达，又能直接抑制病毒复制的抗病毒因子，有的在阿尔茨海默病（AD）中起关键的转录调控作用，有的在中枢神经系统的能量代谢调控中起重要作用。这些潜力靶点涵盖肿瘤、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。文末附有6月潜在靶点列表。
靶点：SP140
应用：具有双重作用的抗病毒因子
期刊 / PMID：《自然》/40500448
发现：I型干扰素对抗病毒免疫至关重要，其表达也受到严格调控。过往研究显示进化中保守的转录抑制因子SP140可以抑制干扰素β（Ifnb1）的表达，但机制尚不清楚。这项研究发现SP140不是直接抑制Ifnb1基因的启动子活性来发挥抑制作用，而是通过调控Ifnb1基因的mRNA稳定性来间接抑制其表达。具体而言，SP140抑制一个此前未被研究的调控因子RESIST。后者通过对抗TTP（tristetraprolin）家族RNA结合蛋白和CCR4–NOT去腺苷酸酶复合物介导的Ifnb1 mRNA降解，从而促进Ifnb1 mRNA的稳定性。SP140位于对抑制DNA病毒基因表达有重要作用的细胞核内的“核小体”点状结构中。研究人员发现SP140可以抑制γ疱疹病毒MHV68的复制，而这种抗病毒作用并不依赖于对Ifnb1基因的调控功能。这意味着SP140在抗病毒防御中具有双重功能：既能调节干扰素表达，又能直接抑制病毒复制。
靶点：GPR45
应用：调节能量代谢的关键因子
期刊 / PMID：《科学》/40472089
发现：黑皮质素系统在中枢神经系统的能量稳态调控中发挥重要作用，其关键组成成分，如MC4R和ADCY3，位于神经元的初级纤毛。尽管MC4R、ADCY3基因的突变及纤毛功能障碍均可导致肥胖，但黑皮质素信号通路在纤毛中的具体机制仍不清楚。通过小鼠随机种系突变筛选，作者鉴定出GPR45基因的两个错义突变通过促进摄食导致肥胖。分子机制上，GPR45蛋白在下丘脑室旁核（PVH）中表达，定位于神经元纤毛，募集Gαs蛋白，通过ADCY3上调纤毛内cAMP水平。而GPR45在PVH神经元中与MC4R共定位，能增加纤毛内MC4R的激活。PVH区域或MC4R阳性神经元中的GPR45缺失会导致肥胖，进一步证实其重要性。综上，这项研究发现GPR45是黑皮质素纤毛信号通路中的关键调控因子，在MC4R与ADCY3间起桥梁作用。通过调节该局部信号通路，GPR45控制食物摄入，参与维持能量稳态，这些发现为抗肥胖药物的研发提供了新思路。
靶点：PHGDH
应用：阿尔茨海默病的转录调控因子
期刊 / PMID：《细胞》/40273909
发现：几乎所有65岁及以上的个体都存在阿尔茨海默病的早期病理变化，然而他们大多没有APP、PSEN或MAPT等已知的致病基因突变，也有相当一部分人不携带APOE4的风险基因型。这一现象引出了一个关键科学问题，即散发性阿尔茨海默病（LOAD）在一般人群中的发病机制究竟为何。尽管传统上不认为转录调控异常是AD的核心特征，但近年来的研究表明LOAD患者中存在显著的表观基因组改变。本研究发现LOAD生物标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）可以通过其非酶功能调节AD病理进程，这在小鼠模型和人脑类器官中均能得到验证。在机制上，PHGDH在星形胶质细胞中具有此前未知的转录调控作用，能上调IKKα和HMGB1转录，从而抑制自噬功能并加速淀粉样蛋白的病理积累。研究人员进一步开发出一种可穿越血脑屏障的小分子抑制剂，特异性靶向PHGDH的转录调控功能，发现该分子可显著减少淀粉样蛋白病理并改善AD相关的行为缺陷。综上，这项研究显示转录调控在LOAD发病机制中的重要性，并为治疗散发性AD提供了新靶点。
靶点：ADAMTS-5
应用：杜氏肌营养不良症的潜在靶点
期刊 / PMID：Science Translational Medicine/40531968
发现：杜氏肌营养不良症（DMD）患者的肌肉中，细胞外基质蛋白酶和蛋白多糖，包括ADAMTS-5及其底物多功能蛋白聚糖（versican）和纤连蛋白（fibronectin）的表达水平升高。而ADAMTS-5的蛋白酶活性升高会产生具有促炎作用的matrikine，如versikine。这篇论文的作者提出假说，认为使用靶向ADAMTS-5的小分子抑制剂GLPG1972，或许可以减轻肌肉病理损伤。在接受GLPG1972治疗最长达52周的人体血清中，研究人员观察到versikine水平显著下降，证实该药物有效抑制了ADAMTS-5。在C57.mdx小鼠模型中，GLPG1972单药或联合标准治疗药物泼尼松，都显著增强了小鼠的前肢握力与膈肌离体收缩力，且功能改善伴随膈肌炎症和纤维化的减轻。相比之下，单独使用泼尼松虽减少了膈肌炎症，但在握力、膈肌力量输出和纤维化方面与对照组无显著差异。D2.mdx小鼠模型中，GLPG1972也显著提升了前肢握力与悬挂能力。此外，GLPG1972还增强了体内腓肠前肌（快肌）和离体条件下比目鱼肌（慢肌）的收缩力。这些改善与炎症减轻、肌膜损伤降低及纤连蛋白沉积减少密切相关。综上，抑制ADAMTS-5有望同时取得抗炎与抗纤维化效果，改善骨骼肌的收缩功能，研究人员认为其值得作为一种DMD的治疗策略进行后续研发。
靶点：TRMT6
应用：癌细胞组蛋白翻译过程中的检查位点
期刊 / PMID：Nature Cancer/40461825
发现：转运RNA（tRNA）修饰已被证明是蛋白质翻译重编程的重要调控因子，但其在结直肠癌（CRC）中的作用尚不明确。在这项研究中，作者发现tRNA的N1-甲基腺苷（m¹A）甲基转移酶TRMT6在人类结直肠癌组织中表达上调，且它的高表达与不良预后显著相关。研究人员使用多种小鼠模型确定了TRMT6在CRC中的致癌作用。在机制上，TRMT6通过维持其与TRMT61A蛋白形成的复合物稳定性，提高tRNA的m¹A修饰水平。在CRC细胞中靶向抑制TRMT6介导的tRNA m¹A修饰，可导致tRNA-Lys-TTT-1-1不稳定，并以密码子偏倚的方式抑制组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。综上，本研究显示TRMT6在CRC细胞的组蛋白加速合成中起到翻译检查位点的作用，是潜在的治疗靶点。
限于篇幅，本文无法对所有靶点进行介绍，如需获取完整信息，请参阅下图6月潜在靶点列表。
