重磅GLP-1药物未来发展方向及2023年战况盘点
来源：综合整理 | 发布时间：2024-02-29
摘要：从当前形势来看，GLP-1类药物市场不断扩增，截至2023年末已经突破300亿美元大关，庞大的市场致使各企业对于GLP-1类药物研发热情高涨，近年来管线数量持续增加，相关的交易也频频发生。由于全球GLP-1管线众多，所以众多企业努力寻求管线的差异化，而长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症的开发则成为了众多企业破局法宝，同时不少成功案例也证明了方法的可行。
2023年，诺和诺德、礼来两大药企市值一路飙升，而驱动市值暴涨的核心因素就是爆火的GLP-1类药物。
自GLP-1类药物被发现具有降糖作用后，GLP-1靶点就一直牢牢占据着热门赛道，尤其是司美格鲁肽减肥适应症获批后，更是将GLP-1类药物的研发热度推到顶峰。当前全球GLP-1药物市场已突破300亿美元，预计2031年全球有望达1650亿美元规模。
而正是由于GLP-1市场潜力巨大，领域内玩家在构建竞争力方面也尤其用力，尤其是礼来与诺和诺德两家GLP-1头部企业的“战争”更是备受关注。恰逢近日MNC跨国药企的2023年报陆续公布，加之前几日诺和诺德以165亿美元价格收购CDMO巨头Catalent更是直接点燃了新一年的战火。一场有关于诺和诺德与礼来的竞赛又开始了。
激烈角逐
司美格鲁肽VS替尔泊肽
如果说GLP-1类药物降糖适应症的威力好似手榴弹，那么减肥适应症则无异于核弹级别，无数企业争相布局，结局就是GLP-1赛道极度内卷。其中最具代表意义的产品，非诺和诺德的司美格鲁肽以及礼来的替尔泊肽莫属。
在分子结构方面，由于独特的侧链修饰，司美格鲁肽以及替尔泊肽均可实现每周注射给药一次。
司美格鲁肽是GLP-1的长效类似物，其26位赖氨酸残基的ε-氨基被侧链取代，进而可以增加分子与血液白蛋白的结合，从而延长药物半衰期，大约可达165-184小时，因此司美格鲁肽才可以实现每周注射一次或每日口服一次。
而替尔泊肽则是GIP/GLP-1双靶点激动剂，该分子由39个氨基酸的肽骨架和残基Lys20处的侧链组成，半衰期为116.7小时。
在有效性方面，由于替尔泊肽是双靶点激动剂，就减重效果而言，力压了司美格鲁肽一头（见下表）。
表1司美格鲁肽及替尔泊肽减重效果
数据来源：企业临床数据报告整理
在市场销售方面，司美格鲁肽与替尔泊肽两款产品自上市以来，双双放量增长，尤其是各自减重适应症获批之后，销量更是有质的提升。
据诺和诺德2023年财报显示，司美格鲁肽2023年全年销售额共计1458.11亿丹麦克朗，约216.15亿美元，其中Ozempic（糖尿病适应症）营收957.18亿丹麦克朗，约139.17亿美元，销售额同比增长60%。Rybelsus（糖尿病适应症）营收187.50亿丹麦克朗，约27.26亿美元，销售额同比增长66%。减肥神药Wegovy（减肥适应症）则收入313.43亿丹麦克朗，约45.57亿美元，销售额同比增长407%（见下图）。
图12023年诺和诺德司美格鲁肽销售额分布及增长率
数据来源：根据公开资料整理
据礼来2023年财报显示，替尔泊肽Mounjaro（糖尿病适应症）销售额为51.63亿美元，销售额同比增长971%，继续保持高速放量。而2023年11月才获批的Zepbound（减肥适应症）销售额为1.75亿美元。Zepbound于12月5日开始市售，不到一个月的时间就营收1.75亿美元，也是潜力无限。
诺和诺德与礼来作为老对手，多年来一直是你追我赶，如今两款产品司美格鲁肽与替尔泊肽也是针尖对麦芒。从销售额来看，司美格鲁肽由于率先获批上市，所以目前是技高一筹，但是替尔泊肽目前也保持着更加快速的销售额增长速率，未来替尔泊肽能否赶超司美格鲁肽？值得期待。
差异化破局
GLP-1药物的五大突破口
以如今GLP-1药物竞争局面而言，内卷基本已成定局，产品要想脱颖而出，仅凭有效性单方面几乎不太可能，未来五大方向或许会成为主要发力方向，即长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症。
（1）长效：其目的在于提高患者的依从性，所以如何提高药物的半衰期则成为了关键。目前提高半衰期的主要技术是序列修饰、多肽脂酰化、融合白蛋白以及融合Fc蛋白等。据质肽生物报道显示，其产品ZT002具有超长半衰期，若能最终上市，将可以每月只注射一次。
（2）口服：依旧是从提高患者依从性入手，由于部分患者抗拒打针，口服药物成为此类患者的第一选择。但是目前全球口服GLP-1产品只有Rybelsus一款，并且生物利用度较低，使用比较繁琐，需每日服用一次，便利性欠佳。所以未来提高生物利用度以及稳定性是关键，或许未来口服给药也可以达到每周服用一次，但截至目前，暂时还未有可每周口服一次的GLP-1药物相关消息，恐怕技术的突破还需时间。
（3）多靶点：药效是评判一款药物好坏的核心因素，而目前多靶点GLP-1类药物显示出疗效更佳，所以多靶点将是GLP-1药物做出差异化优势的突破口之一。如GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽以及GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide，都是多靶点GLP-1药物的佼佼者。
（4）联合用药：联合用药可以起到1+1＞2的效果，并且减轻药物的副作用，也是未来的差异化发展方向之一。如诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽），降糖以及减重效果均优于司美格鲁肽。
（5）多适应症：扩展适应症则是为了扩大市场，而目前GLP-1类药物也挖掘出了许多新适应症，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病以及慢性肾脏病等领域，新适应症的开发有望为GLP-1药物带来新的增长点。以司美格鲁肽为例，当前在研已获批及在研适应症包括肥胖、2型糖尿病、降低心血管风险、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎以及阿尔兹海默病等多种。
当然，除以上5项突破点外，产能也是影响市场销售额的重要因素之一。自Wegovy爆火出圈以来，产能一直受到限制。为此，诺和诺德自2017年开始便着手扩建产能，2023年诺和诺德更是频频投资建厂扩厂，旨在扩大GLP-1药物产能。
表2诺和诺德扩大产能投资
数据来源：据公开资料整理
以上几项扩建工作不是短期能完成的，并不能及时解决诺和诺德所面临的产能问题。所以诺和诺德于今年年初抛出了王炸，以165亿美元的价格将CDMO公司Catalent收购。毫无疑问，这笔交易将很大程度上解决Wegovy产能短缺的问题，2024年Wegovy销售额增长幅度有望远超407%。
在研管线丰富
2023年成为爆发年
据药智数据显示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶点在研管线有220项，涉及企业154家，涵盖107个适应症，2023年管线数量增加48项。
表3部分2023年新增GLP-1管线
数据来源：药智数据
在这220项在研管线中，单靶点的药物有130项，双靶点的有70项，三靶点有20项。在所有管线中，创新药管线有179项，如玛仕度肽以及Retatrutide。改良型新药有11项，涉及司美格鲁肽以及艾塞那肽，改良方向为新剂型以及给药途径等。生物类似物有30项，其中绝大部分为司美格鲁肽以及利拉鲁肽的生物类似药。
目前，全球范围内已经实现上市的产品有13款，在中国实现上市的产品有11款，未上市的两款为替尔泊肽以及阿比鲁肽，其中替尔泊肽在我国处于注册申请阶段，阿比鲁肽处于临床3期阶段。全球范围内所有GLP-1管线中，处于临床及以上阶段的有158项，占所有管线的72%。而在中国，进入临床及以上阶段的管线仅有82项，占比37%，整体进度慢于全球。
图1全球各阶段GLP-1管线占比情况
数据来源：药智数据
图2国内各阶段GLP-1管线占比情况
数据来源：药智数据
此外，对于企业GLP-1药物管线数量排行榜，诺和诺德以14项夺得冠军，其中5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，礼来以10项夺得亚军，同样有5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，阿斯利康以6项夺得季军，其中包括2项临床3期及以上阶段管线，而罗氏、赛诺菲、山西医科大以及北京质肽生物以5项管线并列第4名。
图3企业GLP-1管线数量排行
数据来源：药智数据
10余款新型GLP-1激动剂
2024将公布最新临床研究数据
在2024年的减肥药研发领域，一些具有创新作用机制的非GLP-1受体激动剂（包括多受体共激动剂）亦备受瞩目。这些药物的临床数据预计将于2024年揭晓，表1总结了这些非单纯GLP-1药物的作用机制及临床数据。
表4. 2024年有临床数据的减肥药
数据来源：药智数据、企业公告等公开资料
APH-012 （远端空肠释放葡萄糖珠，口服递送）正在进行一项 2 期概念验证研究，对 174 名肥胖症患者进行评估，并针对肥胖症和糖尿病前期进行研究，预计将于今年3月公布临床结果。
APHD-012 的作用机制是模仿旁路手术（bypass surgery）的代谢益处，同时避免负面副作用，并包含远端空肠释放葡萄糖珠。
Shionogi 的口服单酰基甘油酰基转移酶 2 (MGAT2) 抑制剂S-309309是另一项新型非 GLP-1受体激动剂肥胖症候选药。MGAT2 在小肠中高表达，促进单酰基甘油和酰基辅酶 A 转化为二酰基甘油，显著影响器官内的脂质代谢（图2）。据公开资料显示，S-309309对 365 名肥胖参与者进行的 II 期试验预计将于 6 月得出结果。
图3 S-309309减肥作用机制
图片来源：Shionogi
Bimagrumab是一种全人源单克隆抗体，能够结合激活素Ⅱ型受体（ActRII），通过这种机制阻止ActRII的自然配体对骨骼肌生长所产生的下调作用。ActRII拮抗剂还促进了骨骼肌以外的作用，包括对褐色脂肪组织（BAT）分化和活动的影响。不仅显著减少了总体脂肪量，还增加了瘦体重，并改善了胰岛素敏感性。
Bimagrumab可能代表治疗肥胖及相关代谢紊乱患者的新方法。在一项 Ⅱa 期研究中，根据 2023 年 1 月 12 日发布的 48 周数据，bimagrumab 使肥胖和 2 型糖尿病患者的瘦体重增加了 4.5%，同时脂肪量减少了 21.9%。
Versanis Bio 的 bimagrumab的 Ⅱb 期试验 (NCT05616013) 预计将于今年6月份公布。而值得提及的是，Versanis 在2023年8月被礼来以19.25亿美元收购。Bimagrumab 的给药频率可能低至每年仅五次，可以显著减轻了患者的治疗负担。
诺和诺德的CagriSema是胰淀素类似物cagrilintide 和semaglutide的联合疗法。诺和诺德正在 III 期 REDEFINE 1 试验 (NCT05567796) 中研究其减肥效果，预计 12 月得出结果。CagriSema肩负着诺和诺德减肥药推陈出新的重大使命。
小结
从当前形势来看，GLP-1类药物市场不断扩增，截至2023年末已经突破300亿美元大关，庞大的市场致使各企业对于GLP-1类药物研发热情高涨，近年来管线数量持续增加，相关的交易也频频发生。
除此以外，由于全球GLP-1管线众多，所以众多企业努力寻求管线的差异化，而长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症的开发则成为了众多企业破局法宝，同时不少成功案例也证明了方法的可行。
最后，我国GLP-1药物研发进度整体慢于全球，期待后续国内的药企可以奋起直追，迎难而上，争取早日将我国医药水平推进到世界前列。