2023EASD大会，多家公司减重降糖药物亮相
来源：药智网 | 发布时间：2023-10-23
摘要：2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡召开，会中披露了多项GLP-1药物的临床研究结果。GLP-1是继胰岛素之后的一个突破性的靶点，除了在糖尿病治疗中发挥优势作用，还能在肥胖和非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用。GLP-1药物的降糖作用毋庸置疑，减重功效也得到了市场验证，凭借“糖尿病”+“减肥”的双重功效，GLP-1的治疗和潜在价值被不断挖掘，已成为近年药物研发最热门的靶点之一，赛道内聚集了国内外众多玩家，在研管线百花齐放。
近日，2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡召开，会中披露了多项GLP-1药物的临床研究结果。GLP-1是继胰岛素之后的一个突破性的靶点，除了在糖尿病治疗中发挥优势作用，还能在肥胖和非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用。
GLP-1药物的降糖作用毋庸置疑，减重功效也得到了市场验证，凭借“糖尿病”+“减肥”的双重功效，GLP-1的治疗和潜在价值被不断挖掘，已成为近年药物研发最热门的靶点之一，赛道内聚集了国内外众多玩家，在研管线百花齐放。
GLP-1：以降糖为起点，减重等多方位崛起
一直以来在糖尿病药物领域，胰岛素始终占领主要的地位，但因其可能导致患者体重增加，并且有低血糖风险，注射给药频繁，给患者带来了诸多困扰，人们一直在不断寻找和探索治疗糖尿病的新药物。
1985年，Schmidt等从肠黏膜中被分离提取出第二种肠促胰岛素，胰高血糖素样肽-1（GLP-1），GLP-1会促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激胰岛β细胞释放更多胰岛素，产生降低血糖的作用。
基于此，人们开始从两个方面进行设计药物，希望把GLP-1改造成治疗糖尿病的药物。通过对GLP-1的结构改善和受体的研究，GLP-1依赖于其受体——GLP-1R发挥作用，根据作用时间可以将GLP-1受体激动剂分为长效制剂和短效制剂。
经过多年的研究，2005年，世界上第一款GLP-1受体激动剂艾塞那肽获得FDA批准用于2型糖尿病的辅助治疗问世，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）正式进入大众视野，开启了降糖新时代。
随着研究的深入，人们发现GLP-1在降糖的同时，能延缓胃排空的速度，使人不会感觉到饥饿，因此食欲就会下降，有利于控制体重。同时，GLP-1在脂肪细胞、脑、血管等组织器官中具备丰富的生理效用，包括促进脂肪细胞的脂解、促进脑中神经元生产、促进内皮依赖的血管舒张等。
2014年，诺和诺德的利拉鲁肽在美国获批减肥适应症，七成的肥胖症患者在注射利拉鲁肽6个月后，体重下降至少5%，其中三分之一的降幅可达10%。利拉鲁肽带来了GLP-1受体激动剂在减重领域零的突破。
但是，GLP-1受体激动剂的减重大戏并没有火热上演，直到2021年6月诺和诺德的司美格鲁肽获得FDA批准用于肥胖症，引爆了全球减肥药物市场，大幕才火速拉开，也掀起了全球GLP-1RA在减重领域的研发浪潮。
如今，GLP-1受体激动剂在降糖、减重领域的开发早已是一片红海，在围攻GLP-1靶点的路上，除降糖和减重，一些药企开始另辟蹊径，转而探索GLP-1类药物在其他领域的应用，目前GLP-1药物在向心血管、NASH、AD等领域均有临床研究探索。
2023EASD大会GLP-1热点速递
此次EASD大会披露的关于GLP-1药物的临床研究结果也是备受瞩目，涉及勃林格殷格翰（BI）、华东医药、银诺医药等诸多知名药企。
BI的Survodutide
肥胖症这块巨大的蛋糕，确实是让诸多药企垂涎三尺。BI的Survodutide是本次大会海外企业在超重/肥胖药物分享的一项重要在研产品，与semaglutide与tirzepatide不一样，survodutide并没有参与2型糖尿病疗法的开发，而是直奔肥胖症。
Survodutide是由BI和ZealandPharma联合开发，可同时激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和胰高血糖素（GCG）受体，在抑制食欲的同时，还能提高能量消耗，每周皮下注射一次，针对不患有2型糖尿病的肥胖症患者。
此前Survodutide的全球多中心Ⅱ期临床研究数据显示，在为期46周的survodutide治疗期后，患者体重减轻可高达19%，数据相当优异。
9月15日，BI刚刚向CDE递交针对中国超重或肥胖人群的多中心临床试验申请，旨在进一步探索survodutide在中国患者中的疗效和安全性。
BI在本次EASD年会上报告了Survodutide的额外II期结果，显示46周时，受试者绝对腰围减少最多16厘米，绝对体重减轻最多19.5公斤，收缩压和舒张压的降低分别为8.6mmHg和4.8mmHg；同时，大会还分享了探索Survodutide核心作用机制的临床前研究新数据，研究使用Survodutide的荧光标记类似物（BI456906-Cy7）进行了体外实验及动物实验。
目前，Survodutide的两项III期肥胖症试验已经正式启动，另外BI还在开展另一项Ⅱ期研究，旨在评估survodutide对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者的疗效，并预计在2023年第4季度完成，要知道GLP-1药物在NASH适应症领域当下还是一块拥有百亿元市场规模的“处女地”，未来有很大的想象空间。
华东医药的HDM1002
华东医药的HDM1002分子是全新的、拥有完全自主知识产权的口服小分子GLP-1受体激动剂，能够高选择性激动人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，并在体内展现出强大的降血糖、控制摄食和减重的药效，此外HDM1002显著改善了口服生物利用度并展现出了优越的安全性。
目前上市的GLP-1R激动剂均为多肽类药物，尚无口服更为便利的小分子GLP-1R激动剂上市。我们知道，华东医药是国内GLP-1靶点的头号玩家，围绕GLP-1靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线，此次布局小分子GLP-1受体激动剂，华东医药进一步拓宽差异化线路。
近期，HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请先后获得NMPA和美国FDA批准；成人超重/肥胖患者的临床试验申请也获得NMPA批准。本次EASD大会华东医药展示了HDM1002的相关研究成果，该研究从分子筛选、临床前药效、药动学、安全性等方面对HDM1002进行了介绍，让大家了解到HDM1002有望提供一种全新的口服GLP-1R受体激动剂，使2型糖尿病患者和超重人群受益。
银诺医药的苏帕鲁肽
银诺医药研发的苏帕鲁肽是人源长效GLP-1受体激动剂，拟皮下每一周一次给药治疗糖尿病和代谢病，已在2型糖尿病、肥胖和NASH等代谢病领域开展研发布局，相较同类长效GLP-1RA类药物，苏帕鲁肽拥有更长的半衰期，平均半衰期达204小时。
在糖尿病领域，目前已经完成苏帕鲁肽单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者以及联合二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的两项Ⅲ期研究，在9月27日已向CDE提交上市审批。
本次EASD大会银诺医药也分享了苏帕鲁肽的两项Ⅲ期研究结果：苏帕鲁肽单药治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期临床研究结果显示，经过24周治疗，苏帕鲁肽1mg组和苏帕鲁肽3mg组的HbA1c相比基线分别下降了1.73%和2.15%；另外，苏帕鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期临床结果也显示结果显示，苏帕鲁肽3mg组治疗后，在第24周HbA1c相比基线下降了1.8%。
无论是单药治疗还是联合二甲双胍，苏帕鲁肽均在血糖改善和代谢控制方面显示了卓越的功效，如若顺利获批，苏帕鲁肽有望成为我国首个自主知识产权的人源化长效GLP-1受体激动剂。
千亿市场，百家争鸣
根据德邦证券预计，2030年GLP-1激动剂在2型糖尿病和肥胖领域的全球市场规模可达900亿美元，其中2型糖尿病药物市场约占350亿-400亿美元，减肥药物市场约占500亿-550亿美元，另外，根据安信证券研报测算，国内GLP-1激动剂在NASH的市场规模将2030年可达到70亿元-140亿元之间，总体来看，就糖尿病、肥胖症以及NASH三项适应症已达千亿元市场规模。
据不完全统计，目前全球已有超100个GLP-1激动剂的临床试验项目，共用10款GLP-1RA获批上市，根据服用方式以及有效作用时间，可以分为长效、短效与口服三类。
全球已获批上市的GLP-1激动剂，图片来源：招商证券
当下全球GLP-1激动剂市场高度集中，诺和诺德和礼来占据着约90%左右的市场份额，尤其诺和诺德凭，借着司美格鲁肽和利拉鲁肽这两款产品在GLP-1激动剂市场出尽了风头，疯狂吸金。
司美格鲁肽2022年销售额约113.46亿美元，同比上升93.44%，其中减重领域收入较2021年同比增长84%，到了2023年，司美格鲁肽风头更劲，仅上半年总销售额已达到约91.95亿美元。
根据诺和诺德2023H1财报：司美格鲁肽降糖适应症共收入74.1亿美元，其中注射液Ozempic收入61.8亿美元，同比增长58%，口服液Rybelsus收入12.3亿美元，同比增长97%；而司美格鲁肽减肥适应症，目前只有注射液Wegovy上市，上半年收入17.9亿美元，同比大增367%。
作为GLP-1R领域的另一个头号玩家礼来，在糖尿病领域，与诺和诺德争战已久，礼来对GLP-1靶点的开发起步比诺和诺德早，手里有替尔泊肽和度拉糖肽两张牌。去年5月刚获批上市的替尔泊肽，曾因其在降糖的Ⅲ期临床头对头试验中击败司美格鲁肽名声大噪。
随后，2022年替尔泊肽仅了几个月时间实现了4.83亿美元的销售额；2023上半年为礼来入账15.48亿美元，成为有史以来爬坡放量速度最快的药物。礼来也凭借替尔泊肽在今年8月突破5000亿美元市值，登顶美股大健康市值TOP1。
在礼来和诺和诺德两巨头的“刺激”下，国内GLP-1RA赛道群狼环伺。截至目前，国内共有9个创新药或仿制药获批上市，包括华东医药的利拉鲁肽类似物，诺和诺德的司美格鲁肽、瀚森药业的洛塞那肽、礼来的度拉糖肽等。值得一提的是，今年7月，华东医药的GLP-1类减肥药利拉鲁肽获得了上市资格，率先抢占的国内GLP-1类减肥药市场。
在研方面，据不完全统计，国内有20多款适应症为2型糖尿病的GLP-1创新药在研，包括进入临床Ⅲ的IBI362注射液，苏帕鲁肽等，涉及的在研的企业包括信达生物、石药集团、天境生物、恒瑞医药、齐鲁锐格和先为达生物等；此外，国内GLP-1类肥胖适应症管线也有20余条，进入Ⅲ期的有银诺医药的苏帕鲁肽、先为达生物的XW003、信达生物的IBI362、诺和诺德的CagriSema等；此外，国内有多款GLP-1新药NASH适应症进入临床阶段，涉及东阳光药业、先为达药业等，不过尚在临床早期。
放眼全球，这十款上市的GLP-1RA，只有两款获批肥胖适应症，即自诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽，诺和诺德凭借两款减肥药赚得盆满钵满眼红了一大批药企，未来在GLP-1赛道减肥适应症的竞争将更加白热化。