最新全球新药ADC研发进展| 25年06月
来源：药融圈 | 发布时间：2025-06-30
以下是截至 2025 年 6 月的全球抗体偶联药物（ADC）研发进展深度解析，涵盖靶点创新、技术突破、临床转化及行业趋势四大维度：
一、靶点扩展：从经典到新兴，精准覆盖肿瘤异质性
- 成熟靶点的适应症扩展
- HER2：阿斯利康 / 第一三共的Enhertu（DS-8201） 成为首个不限癌种的 HER2 靶向 ADC，继乳腺癌、胃癌后，2024 年获批用于 HER2 阳性实体瘤（如结直肠癌、非小细胞肺癌），并于 2025 年获 FDA 突破性疗法认定用于HR 阳性 / HER2 低表达乳腺癌（DESTINY-Breast06 试验显示中位 PFS 达 13.2 个月，风险降低 38%）
- 。
- TROP2：科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT） 成为国产首个获批的 TROP2 ADC（用于三阴性乳腺癌），其联合 PD-L1 单抗的一线非小细胞肺癌方案获 CDE 突破性疗法认定
- ；第一三共的
- Dato-DXd
- 在非鳞状 NSCLC 中展现 56.5% 的 ORR 和 9.6 个月的中位 PFS
- 新兴靶点的临床突破
- Claudin18.2：信达生物的IBI343获 FDA 快速通道资格，用于 Claudin18.2 阳性胰腺癌；君实生物的JS107联合化疗在 Claudin18.2 高表达胃癌中 ORR 达 81%
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- CD228：博安生物的BA1302是全球首个进入临床的 CD228 靶向 ADC，在黑色素瘤、乳腺癌等实体瘤中显示高效旁杀效应和良好安全性
- 。
- 组织因子（TF）：信诺维的XNW28012获 CDE 突破性疗法认定，针对 TF 高表达的转移性胰腺癌，临床前数据显示显著抗肿瘤活性
- 双抗 ADC 的前沿探索
- 靶向双抗原：基石药业的CS5007（EGFR/HER3 双抗 ADC）在临床前模型中对双阳性肿瘤细胞展现强效杀伤，稳定性优于传统连接子设计
- ；康宁杰瑞的
- JSKN003
- （HER2 双抗 ADC）在铂耐药卵巢癌 III 期试验中启动首例患者给药，兼具旁观者效应和血清稳定性
- 。
- 免疫协同设计：信达生物的IBI3014（TROP2/PD-L1 双抗 ADC）启动 I/II 期临床，通过双重靶向增强肿瘤识别与免疫激活
二、技术革新：连接子、毒素与偶联工艺的迭代- 酶敏感型：第一三共的 DXd 平台采用四肽可裂解连接子（Gly-Gly-Phe-Gly），在溶酶体蛋白酶作用下释放拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，实现高 DAR（7.7）与血浆稳定性的平衡
- 连接子的精准调控
- 。
- 酸敏感型：新型硅醚基酸裂解连接子显著提升稳定性（人血浆半衰期超 7 天），携带 MMAE 的 ADC 在小鼠模型中表现优异
- 。
- 双响应型：科伦博泰的 Sac-TMT 连接子兼具 pH 依赖性和酶促裂解特性，优化旁观者效应并降低脱靶毒性
- 毒素的效能升级
- 拓扑异构酶 I 抑制剂：DXd（依喜替康衍生物）的活性是 SN-38 的 10 倍，膜穿透能力强，可通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞
- 。
- 微管蛋白抑制剂：启德医药的GQ1005采用新型微管抑制剂 duostatin-5，在 HER2 乳腺癌模型中与 Enhertu 疗效相当，但毒性更低
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- DNA 损伤剂：Blenrep（GSK）的 MMAF 毒素通过不可切割连接子靶向 BCMA，在多发性骨髓瘤 III 期试验中联合治疗使中位 PFS 延长至 36.6 个月
- 偶联技术的突破
- 定点偶联：迈威生物的9MW2821（Nectin-4 ADC）通过半胱氨酸定点修饰实现均一 DAR，降低聚集风险并提升药代动力学特性
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- 酶促偶联：启德医药的iLDC 技术通过转肽酶实现毒素的精准定点连接，优化治疗指数
- 。
- 糖基工程：康宁杰瑞的 JSKN003 利用糖基定点偶联平台，增强抗体稳定性并扩大治疗窗
三、临床转化：关键试验结果与商业化进程- Enhertu：DESTINY-Breast06 试验证实其在 HER2 低表达乳腺癌中的显著获益，成为首个覆盖 HER2 全表达谱的 ADC；DESTINY-Gastric06 试验正在探索胃癌一线治疗潜力
- III 期临床里程碑
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- Sac-TMT：科伦博泰的 TROP2 ADC 在三阴性乳腺癌 III 期试验中，TROP2 高表达患者的中位 PFS 达 5.8 个月（化疗组 1.9 个月），OS 显著延长（HR=0.53），已在中国上市并启动全球多中心注册试验
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- T-Duo：罗氏的 HER2 ADC 在 TULIP III 期试验中，对比医生选择方案使中位 PFS 延长至 7.0 个月（HR=0.62），但 OS 差异未达显著，提示需优化联合策略
- 审批动态与市场格局
- 国内突破：科伦博泰的 Sac-TMT、华东医药的索米妥昔单抗（FRα ADC）等国产 ADC 相继获批，推动价格下探和可及性提升。
- 国际布局：第一三共的 HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan）因 III 期 OS 数据未达预期撤回上市申请，但仍在 15 种癌种中推进临床研究；默沙东与科伦博泰合作的 TROP2 ADC（MK-2870）启动全球 III 期试验
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- 联合疗法：Enhertu 联合 TKI（如拉帕替尼）、PD-1 抑制剂的早期数据显示协同效应，可能成为克服耐药的关键策略。
- 安全性挑战与应对
- ILD 管理：HER3-DXd 在 III 期试验中出现 2 例 5 级 ILD 死亡事件，推动行业优化患者筛选（如基线肺功能评估）和早期干预（如糖皮质激素预防）
- ；正大天晴的 TQB2102 通过双表位设计将 ILD 发生率降至 0.55%，显著优于同类药物
- 。
- 血液毒性：ADC 的血小板减少（如 HER3-DXd 的 30% 发生率）和中性粒细胞减少需通过剂量调整或生长因子支持管理
四、行业趋势与未来方向- 从 HER2、TROP2 等泛癌种靶点向Claudin18.2、CD228、c-MET等组织特异性靶点扩展，同时探索BCMA、GPRC5D等血液瘤靶点。
- 布局早期癌症（如新辅助治疗）和脑转移（如 Enhertu 在乳腺癌脑转移中的 70% ORR）等高未满足需求领域
- 靶点与适应症的多元化
- 技术平台的创新整合
- 双抗 ADC：同时靶向肿瘤抗原与免疫检查点（如 TROP2/PD-L1）或双肿瘤抗原（如 EGFR/HER3），增强靶向性与协同效应。
- 条件激活 ADC：利用肿瘤微环境（如低 pH、高 GSH）或特定酶（如组织蛋白酶 B）实现选择性激活，降低全身毒性。
- AI 驱动设计：通过机器学习优化抗体 – 抗原结合、连接子稳定性及毒素释放动力学，加速候选药物筛选。
- 联合治疗与耐药机制
- 免疫联合：ADC 与 PD-(L) 1 抑制剂、CTLA-4 抗体或放疗联用，通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤应答（如 JS107 联合特瑞普利单抗的 ORR 达 81%）
- 。
- 克服耐药：针对 HER2 ADC 耐药机制（如 HER3 旁路激活），开发靶向 HER3 的 ADC（如 HER3-DXd）或双抗 ADC（如 ZW49）
- 生产与供应链优化
- 模块化生产：采用标准化连接子和毒素库，快速开发新型 ADC（如药明合联的 ADC CDMO 平台支持高通量筛选）
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- 生物类似药：罗氏的 Kadcyla 生物类似药（如 Celltrion 的 CT-P67）已进入临床，推动市场竞争与价格下降。
五、总结：ADC 领域的机遇与挑战
未来，ADC 领域将聚焦精准患者分层（如生物标志物驱动的适应症选择）、联合治疗策略（如免疫 + 靶向 + 化疗的多模式组合）及技术平台革新（如双抗、AI 设计），持续重塑肿瘤治疗格局。21 篇资料- 机遇：靶点与技术的创新推动 ADC 从 “后线治疗” 向 “一线及围手术期治疗” 延伸，适应症覆盖实体瘤与血液瘤全领域；国产 ADC 凭借成本与技术优势加速出海，参与全球竞争。
- 挑战：监管对长期生存数据（OS）和安全性的严格要求（如 ILD、血液毒性管理）增加研发门槛；肿瘤异质性与耐药机制需通过联合疗法或新型靶点突破；生产工艺复杂度导致商业化成本高企。