GLP-1/GCG双重受体激动剂研究进展
发布时间：2024-12-16
摘要：GLP-1受体激动剂因其独特的作用优势在降糖及减重领域的研究日趋火热。为追求更好的疗效及更低的药物副作用，以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂有望将几种胃肠激素的有益作用整合到同一个分子中，以改善代谢紊乱。本文着重介绍GLP-1/GCG双重受体激动剂的研究进展，为研发人员提供参考。
GLP-1受体激动剂因其独特的作用优势在降糖及减重领域的研究日趋火热。为追求更好的疗效及更低的药物副作用，以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂有望将几种胃肠激素的有益作用整合到同一个分子中，以改善代谢紊乱。本文着重介绍GLP-1/GCG双重受体激动剂的研究进展，为研发人员提供参考。代谢性疾病如肥胖和糖尿病等具有并发性和异质性的特点，单一药物、单一靶标的治疗方案的疗效有限，通过在单一疗法中组合多种代谢通路，则可能实现多重作用以改善疗效。然而，基于多药组合复方给药的方式，药物开发和临床研究历程相对复杂。因此，设计并获得单个药物分子在多种受体上具备适当平衡的活性成为最佳选择。与共同施用单一激动剂相比，单分子多重受体激动剂因不同信号通路可被同时激活，从而具有疗效最大化、副作用降低、药动学性质更稳定等优点。研究表明，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂与其他不同的胃肠激素共同给药显示出促进或协同作用，从而改善血糖控制和减轻体质量。目前，许多以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为基础的、联合其他胃肠激素发挥促进或协同作用的单分子多重受体激动剂正处于临床前和临床开发阶段，且已表现出协同增效、提高耐受性和改善安全性等益处。以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂主要有五类，包括GLP-1/胃抑制肽（GIP）受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素（GCG）受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG受体激动剂、GLP-1/GCG/FGF21（人成纤维细胞生长因子21）三重激动剂和GLP-1/GIP/IGF-1（胰岛素样生长因子1）/GCG受体激动剂。下文详细介绍各类多重受体激动剂的研发管线及代表药物研究进展，为肥胖、糖尿病等疾病的治疗提供新思路。
GLP-1/GCG双重受体激动剂
GCG是在胰腺中产生胃肠激素，主要作用与胰岛素相反，响应于空腹或急性低血糖，通过刺激肝脏糖异生和糖原分解升高血糖。同时，GCG能够影响机体代谢和产热过程。研究表明，外源性给予GCG能够减少肝脏三酰甘油（TG）合成并促进肝脂解。GCG的促分解代谢作用和机体产热增加作用对肥胖患者有益。此外，急性给予GCG能适度减少食物摄入。GLP-1和GCG的双重受体激动剂将GCG的产热和脂解作用与GLP-1的延缓胃排空作用相结合以产生显著的体质量减轻作用，并通过GLP-1的促胰岛素分泌作用缓冲GCG的升血糖作用，从而有效控制血糖。据统计，目前研发管线中GLP-1/GCG受体激动剂共计33个（图1），涉及的适应症包括糖尿病、肥胖、高尿酸血症、肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎等。其中，礼来的玛仕度肽（Mazdutide）进展最快，用于2型糖尿病、肥胖、肾功能不全、高尿酸血症的治疗，目前针对2型糖尿病和肥胖处于上市申请阶段；Zealand Pharma的Survodutide处于Ⅲ期临床阶段。另有6个药物进入Ⅱ期临床，2个进入Ⅰ期临床，多个药物处临床前（7个）、发现（3个）、暂停（1个）、无进展（8个）和终止阶段（4个）。
图1：全球GLP-1/GCG受体激动剂研发管线
玛仕度肽
玛仕度肽是研究进展最快的GLP-1/GCG受体激动剂，目前处于上市申请阶段。在激动GLP-1受体实现降糖减重的基础上，玛仕度肽更进一步，通过同时激动GCG受体（GCGR）直接作用肝脏并燃烧内脏脂肪，同时提高全身脂肪组织的能量消耗，由内而外减重并实现降压、降脂、降尿酸等全面代谢获益，每周一次，有望一站式解决代谢患者难题。玛仕度肽预计明年在中国上市，先后获批减重和降糖双适应症。此前，玛仕度肽已在中国人群中探索9mg剂量的减重疗效及代谢获益，研究结果表明，9mg玛仕度肽治疗24周、48周后，与安慰剂相比体重较基线分别下降15.36%、18.55%。当前，玛仕度肽高剂量减重研究全球I期临床研究已完成，玛仕度肽16mg治疗20周减重约20%，表现优异。减重之外，玛仕度肽在代谢综合获益方面更值得期待。改善脂肪肝更明显，激活肝脏GCGR，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，Ⅲ期临床结果显示，肝脏脂肪含量降幅80.2%，优于GLP-1R单激动剂和其他双靶激动剂。
Survodutide
Survodutide是由Zealand Pharma研发的一种合成多肽，是一种GLP-1/GCG受体激动剂。目前该药物最高研发阶段为Ⅲ期临床，用于治疗肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、超重、肥胖和2型糖尿病。研究已证明，Survodutide在减重方面具有显著效果，在一项多中心Ⅱ期试验中（NCT04667377），针对超重或肥胖且无糖尿病的人群，Survodutide在46周治疗后平均体重减少高达18.7%（基线患者平均BMI为37.1kg/m2）。Survodutide不仅能够显著减轻体重，还能够改善多个心血管代谢参数，包括血压、腰围及血脂水平。此外，GLP-1/GCG受体激动剂可能比单独使用GLP-1受体激动剂在治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）方面更有效。2024年2月，Survodutide一项针对MASH和肝纤维化患者的Ⅱ期剂量探索性试验的结果发表在了The New England Journal of Medicine上。在治疗48周后，相比安慰剂（18.2%），高达83%接受Survodutide治疗的MASH成人患者取得了具有统计学意义的改善（P＜0.0001）。该研究结果具有重要意义，为未来MASH的治疗提供了新的可能性。
PB-718
PB-718是由派格生物医药（苏州）股份有限公司研发的一款全新GLP-1/GCG受体激动剂，通过平衡两种受体的激活程度，产生协同作用，发挥治疗非酒精性脂肪性肝炎、肥胖以及降糖和降脂等多方面的作用。针对小鼠、灵长类肥胖模型的临床前药效实验显示，PB-718重复给药可显著降低体重摄食量、增加能量消耗、改善血脂、改善肝脏病理评分；同时，该产品具备半衰期较长的优势，可开发为长效周制剂，这有望在未来大大减少患者的给药频次，提高治疗依从性。
Pemvidutide
Pemvidutide是由专注于开发基于肽的创新疗法的Altimmune公司研发的一款新型GLP-1/GCG受体激动剂，正在开发用于治疗肥胖和MASH。近日，公司在ADA（American Diabetes Association）上公布了Pemvidutide治疗肥胖的Ⅱ期MOMENTUM试验结果和治疗MASH的最新数据：在391名伴有至少一种合并症且无糖尿病的肥胖或超重患者中，每周接受1.2mg、1.8mg、2.4mg Pemvidutide或安慰剂治疗，同时配合饮食调节和运动。一部分受试者进行了身体组成分析。在第48周，不同剂量组的受试者分别实现了10.3%、11.2%、15.6%的平均体重减轻，而此数值在安慰剂组为2.2%。在治疗结束时，2.4mg剂量组患者的体重持续呈现近线性下降。其中，有50名接受Pemvidutide的受试者接受基于核磁共振成像（MRI）的身体组成全面分析，结果显示，Pemvidutide组受试者的肌肉质量平均减少21.9%，78.1%体重减轻归因于脂肪。这一比例远低于自然减重（通过饮食调节和运动）时肌肉质量的损失（约25%），同类药物进行对比，司美格鲁肽的肌肉会减少40%。结果提示，Pemvidutide相较于司美格鲁肽，减重方面旗鼓相当，在保持肌肉质量方面具有明显优势，这使得Pemvidutide在治疗肥胖时成为一种更有潜力的选择。