CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中展现治疗潜力

来源：医药魔方 | 发布时间：2024-07-17

摘要：随着CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的成功，多家biotech公司正将其应用于多发性硬化症及一系列自身免疫性疾病的治疗。早期临床结果显示，CAR-T细胞能有效清除致病B细胞，显著缓解疾病症状。Kyverna Therapeutics和iCell Gene Therapeutics分别在治疗多发性硬化症和系统性红斑狼疮中取得积极成果。全球多家公司和学术机构正积极探索CAR-T治疗自身免疫性疾病的临床试验，尽管面临挑战，但CAR-T细胞疗法在该领域的潜力已逐渐显现。特别是其能够进入抗体疗法难以到达的部位，以及重置B细胞免疫系统的能力，为治疗自身免疫性疾病提供了新的希望。

在癌症治疗方面取得变革性突破后，biotech公司正在开发CAR-T细胞疗法来治疗多发性硬化症及一系列自身免疫性疾病。

2024年3月发表的首个临床结果表明，CAR-T细胞能够清除进行性多发性硬化症的致病B细胞。由Kyverna Therapeutics公布的这些早期研究结果，为这个势头正劲的领域增添了动力。今年6月，iCell Gene Therapeutics也公布了一项针对系统性红斑狼疮(SLE)患者的I期研究，结果显示，在12例接受治疗的患者中，有11例患者CAR-T疗法消除了所有自身抗体，且响应治疗的患者在长达4.5年的时间里保持“无疾病、无用药”状态。

在这些早期临床研究安全性及有效性结果的鼓舞下，全球有多家公司和学术机构正在探索CAR-T治疗自身免疫性疾病的临床试验（下表）。尽管Kyverna 6月份公布的狼疮性肾炎患者的中期数据喜忧参半，但CAR-T细胞疗法在自免疾病领域的这阵风显然已经吹起。

CAR-T细胞通过摧毁引起白血病的致病B细胞，已被证明在治疗血癌方面取得了成功。由于B细胞也会导致自身免疫性疾病，因此，消灭B细胞也有可能治疗这类疾病。

多发性硬化症正受到密切关注。Kyverna与合作伙伴测试了是否自体CAR-T细胞能够安全地清除中枢神经系统中的B细胞。KYV-101是一款CD19 CAR-T，用于对Ocrevus (ocrelizumab，一种清除中B细胞的CD20单抗)不响应的患者的同情用药。Kyverna的CMO James Chung表示：“与单抗相比，KYV-10确实表现出了差异化的影响。”

据James Chung介绍，KYV-101中的CAR结构非常适合自身免疫性疾病。它的CD19抗体结构域完全是人源性的，降低了免疫原性，其他结构域经过了安全性优化。尽管KYV-101到达了中枢神经系统，但没有证据表明KYV-101对两名参与者有神经毒性。为了收集更多的数据，Kyverna正在与斯坦福大学的研究人员合作开展一项在美国的I期试验（NCT06138132），同时，Kyverna正在美国和欧洲进行自己的II期试验（NCT06384976）。

为了破坏致病的B细胞，CAR-T细胞靶向B细胞上的CD19或BCMA。这些靶点也可以被单克隆抗体如利妥昔单抗(Rituxan)击中，这确实是自身免疫性疾病的主要治疗方法之一。但抗体疗法需要长期使用，并使患者面临严重感染的风险。为了解决这一问题，多家公司正在探索不同的创新细胞疗法。

Cartesian Therapeutics正在开发在患者体内短暂表达的CAR-T细胞。公司使用mRNA转染来驱动靶向BCMA的CAR分子在患者来源的细胞中表达。一旦这些细胞被输注到体内，它们就会分裂，mRNA被降解，CAR的表达就会丢失。这种策略意味着，不需要为进入体内的T细胞创造“空间”，因此，患者不需要在输注前进行清淋及住院。与永久修饰细胞不同的是，这种策略有机会控制剂量，潜在地减少副作用。

Cartesian的mRNA CAR-T Descartes-08目前正处于治疗SLE和重症肌无力的II期临床试验中（NCT04146051）。一项针对重症肌无力的开放标签试验的结果显示，Descartes-08降低了疾病的严重程度和循环自身抗体的水平，预发表的研究结果表明，这些效果是持久的，七个人中有五个人可以维持一年（six weekly infusions ）。

Descartes-08的这些早期结果增添了诱人的证据，证明CAR-T细胞能够使自身免疫性疾病缓解。CAR-T细胞的一个很重要优势是，可以进入抗体疗法无法到达的地方，比如淋巴器官和发炎组织。

CAR-T细胞在自身免疫性疾病中发挥持久作用的线索来自德国University of Erlangen研究人员领导的一项同情使用计划。他们观察了15例患有三种自身免疫性疾病之一的患者的B细胞水平，这些患者在接受一次CD19 CAR-T细胞治疗后，无用药缓解长达两年。CAR-T输注后，患者的B细胞被迅速清除。随后，CAR-T细胞水平迅速下降。大约3.5个月后，当被清除的B细胞被身体取代时，新的B细胞具有naive表型。CAR-T细胞重置了B细胞免疫系统，消除了疾病。

对于Capstan Therapeutics的联合创始人兼研究副总裁Haig Aghajanian来说，这项研究是验证瞬态CAR方法的重要证据。他说：“考虑到免疫系统的重置，长期的B细胞消除没有意义。”这与癌症形成了对比，在癌症中，CAR-T细胞可能需要长期存在。

Capstan是宾大的衍生公司，目前正在开发一种体内CAR-T细胞疗法，即使用纳米颗粒递送mRNA促使人体制造自己的CAR-T细胞（这种策略不需要清淋，不需要从患者体内取出细胞）。该公司已成功地在人源化小鼠中产生了CD19靶向的可消除B细胞的CAR-T细胞。

Capstan在今年3月20日宣布完成了1.75亿美元的B轮融资，投资者中包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等多家巨头。Capstan计划利用最新融资将其主要资产CPTX2309推向自免疾病的临床试验。

在CAR-T治疗自免疾病方面，另一个值得关注的问题是，任何靶向B细胞抗原（如CD19或BCMA）的CAR-T疗法都会耗尽所有表达该靶点的B细胞，使患者处于感染的风险中，直到B细胞恢复。

“通常只有一小部分B细胞行为不正常，但我们正在将它们全部消灭。”哥伦比亚大学的研究者Aimee Payne说道。

为了解决这一问题，Payne的实验室设计了CAAR-T细胞，它们只破坏产生自身抗体的B细胞。“我们的目标是，既发挥像常规CAR-T细胞一样的持久功效，又不产生全身免疫抑制的副作用。”她说。

在寻常型天疱疮和MuSK重症肌无力小鼠模型中开展的临床前研究为CAAR-T细胞疗法提供了概念验证。为了将这种方法推向临床试验，Payne联合创办了Cabaletta Bio，目前担任该公司的科学顾问。Cabaletta正在进行CAAR-T治疗粘膜性天疱疮（NCT04422912）和MuSK重症肌无力（NCT05451212）的I期临床试验。

除了以上不同的思路，Sonoma Biotherapeutics在开发CAR-T细胞的时候选择了不同的免疫细胞类型——调节性T细胞(Treg)。Treg细胞抑制免疫系统以恢复体内平衡，而大多数CAR-T细胞的功能是破坏目标细胞。

Sonoma的具体思路是通过CAR将Treg细胞引导到炎症“热点”。已有结果表明，尽管效果有限，但使用Treg细胞预防移植排斥反应和自身免疫性疾病是安全的。该公司的主要资产SBT-77-7101可识别瓜氨酸化蛋白，这些修饰蛋白存在于炎症部位，如类风湿关节炎患者的关节和化脓性汗腺炎患者的皮肤结节。SBT-77-7101正处于治疗这两种疾病的I期临床试验中。

在改善可及性方面，现货型CAR-T大势所趋。CRISPR Therapeutics和Caribou Biosciences等公司的目标是很快开始在自身免疫性疾病中使用同种异体CAR-T细胞进行临床试验。

此外，开发CAR-NK细胞疗法的Nkarta最近宣布将重点从癌症转移到自身免疫性疾病。Nkarta的NKX019是一种同种异体CAR-NK细胞疗法，用于治疗狼疮肾炎的临床试验将很快开始。武田在5月份也宣布，其同种异体CAR-NK细胞疗法TAK-007将从血癌转向自身免疫性疾病，并指出TAK-007具有良好的安全性。治疗狼疮性肾炎的临床试验预计将于明年开始。

值得一提的是，目前临床试验招募的都是多种疗法难以治愈的严重患者。因此，CAR-T、CAR-NK细胞疗法在更早期治疗更轻症的患者非常令人期待。