抗衰老药物的开发以及未来趋势发展
来源：综合整理 | 发布时间：2023-10-11
摘要：衰老是一种不可逆转的自然过程。人老了，不一定都患病，但衰老却会给疾病可乘之机。而一旦患上老年病，就会出现病理性衰老，反过来又会加速机体的老化。随着医学的发展，人们逐渐认识到实现“长生不老”不太现实。但是，可以适当干预衰老进程和寿命长短。本文梳理了最具希望的研究性抗衰老疗法以及中医药抗衰老在研品种分析。
衰老是一种不可逆转的自然过程。人老了，不一定都患病，但衰老却会给疾病可乘之机。而一旦患上老年病，就会出现病理性衰老，反过来又会加速机体的老化。随着医学的发展，人们逐渐认识到实现“长生不老”不太现实。但是，可以适当干预衰老进程和寿命长短。本文梳理了最具希望的研究性抗衰老疗法以及中医药抗衰老在研品种分析。
衰老，世界性难题
随着医学的进步，人类寿命逐渐延长。但是，也随着人类文明进步，人类生育率逐渐下降。于是乎，世界人口的年龄化变得严重起来。按照目前趋势，以后更多国家将面对更多老年人（65岁以上）的出现。然而，令人遗憾的是，人类的健康寿命（healthspan）却并没有同步增长。衰老是癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病最主要的风险因素。人口老龄化将成为世界的经济增长和可持续性发展的重大威胁。根据iiMediaResearch数据显示，全球抗衰老市场规模已从2015年的1395亿美元增长至2021年的2160亿美元。
世界人口的年龄分布
全球老龄化问题逐年加剧，抗衰老研究热潮随之而来。各种抗衰老药物（例如NAD +前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林）和疗法（Senolytics疗法、干细胞疗法、间歇性饮食）也相继被发掘出来，很多已进入临床试验。
衰老的生理机制
通常，预防衰老的手段包括合理锻炼、健康饮食和良好的生活习惯。然而，这些措施虽然有效，但不足以预防老年人中因衰老出现的疾病。人类衰老过程背后的生理机制，主要聚焦于：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。衰老是一个动态的过程，渐进的、多步骤的、最终不可逆的。成体干细胞存在于人体的不同组织中，为器官提供生长和再生能力，维持体内平衡。人体组织的再生能力取决于成体干细胞取代受损组织或细胞的能力和潜能。
衰老的十大特征一个里程碑事件是，科学家们在1939年发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的。目前，预防衰老的手段，主要包括限制热量（特别是mTORC1信号通路），清除衰老细胞，激活内源性干细胞的活力，还有移植肠道微生物组等。可能通过诱发自噬，消除慢性炎症等起作用。
目前全球主流在研抗衰老疗法梳理
随着我们对衰老的深入了解，运用科学手段延缓衰老渐行渐近。目前，衡量抗衰老手段是否靠谱的主要标准包括：
- 可延长动物寿命。
- 可鉴定衰老缓解的人类生物标志物。
- 副作用要少。
- 实验结果可重复。
- 毒性人类可接受。
基于以上五大标准，靠谱的抗衰老手段包括：
雷帕霉素和mTOR抑制剂
雷帕霉素（rapamycin）可以说是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素可以抗真菌，还可以抑制细胞的生长和参与免疫调节。哺乳动物的TOR基因被称为mTOR。雷帕霉素受体激活后，可通过调节mRNA翻译、自噬、线粒体功能、核糖体合成及代谢等生物学过程，促进细胞生长与增殖。TOR与饮食限制相关。在饮食限制条件下，能量分配会从进行生殖倾向于维持体细胞运行，从而延长寿命。在小鼠中的实验发现，在20个月的小鼠中开始使用雷帕霉素也能够起到延寿的效果。要知道20个月的小鼠跟65岁的人类衰老过程相当。雷帕霉素不但能够延长动物寿命，而且能够延长它们健康生活的寿命。它不但能够抑制癌细胞的生长，而且延缓认知下降、心血管功能失常、牙周炎等多种生理过程。然而，遗憾的是雷帕霉素毒副作用比较严重，包括高血糖、高脂血、肾毒、伤口愈合受损，降低血小板数量和免疫抑制。目前研究显示，降低雷帕霉素的用量，可在减少毒副作用的同时进行抗衰老。例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一个重要问题，这会导致感染的增加，疫苗的效果不明显。部分原因是造血干细胞生成的淋巴细胞数目减少。在一项临床试验中，名为RAD001的mTOR抑制剂的治疗，能够提高志愿者接受流感疫苗接种之后生成的抗体滴度。
靶向衰老细胞
衰老细胞是衰老的关键驱动因素，衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞，并发展为多方面的衰老相关分泌表型（Senes-Cence-associated Secretory Phenotype, SASP ），可分泌多种促炎因子、趋化因子，导致慢性炎症状态，诱导周围组织损伤。这也导致了与衰老相关性疾病的发生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。靶向衰老细胞的方法主要分为两类：一类为衰老细胞裂解剂（senolytics），它们的作用是清除衰老细胞。另一类方法则试图对抗衰老细胞分泌的多种细胞因子的作用。2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 杂志发表论文，文章提到正处于临床试验中的Senolytics疗法是延缓衰老的一种疗法。Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡，由两种成分组成：达沙替尼和槲皮素。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞，两者联合使用效果更强。总体来看，靶向衰老细胞具有广阔的前景。例如，目前大多数衰老细胞裂解剂也并非只会影响衰老细胞，也会影响非衰老细胞。因此，未来方向是精准靶向衰老细胞，尽可能避免潜在的不良作用。
二甲双胍
二甲双胍是治疗2型糖尿病的常见药物。临床前研究表明，二甲双胍能够将线虫寿命延长36%。不过在小鼠模型中，二甲双胍对长寿小鼠的作用并不明显，但在容易患上癌症的短寿小鼠产生延寿作用。从机理上看，二甲双胍的作用与控制饮食类似，可以提高胰岛素敏感度。二甲双胍的作用可能源于对糖尿病的控制，而不是对衰老的影响。一项名为“使用二甲双胍抗衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究计划在3000名非糖尿病患者（65-79岁）中研究二甲双胍的抗衰老作用。这一研究将为二甲双胍在抗衰老方面的开发提供宝贵的信息。
阿卡波糖
衰老过程中常见的现象是代谢功能失常。维持血糖控制，能够延缓衰老。阿卡波糖是一种细菌产物，它能够抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性，从而减缓淀粉或双糖分解为葡萄糖的速度。在临床实践上，用于预防餐后高血糖、减肥和改善血糖控制。在小鼠衰老研究中，阿卡波糖能够将雄性小鼠的中位寿命延长22%，但是对雌性小鼠的寿命延长只有5%。除了模拟饮食限制，阿卡波糖可能还通过其它机制延长动物寿命。因为饮食限制会导致血液循环中的FGF21水平下降和动物活动水平提高，然而阿卡波糖对动物这些指标的影响相反。
亚精胺
亚精胺（spermidine）是一种天然存在的多胺，它在自噬过程中起到关键性作用。在动物模型和某些人类组织中随着衰老的发生，亚精胺水平下降。亚精胺在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物寿命，在细胞培养环境中能够提高人类免疫细胞的生存。亚精胺发挥抗衰老的作用机制，其中包括提高自噬功能，降低胰岛素/IGF信号，和提高免疫力等等。自噬作用的提高与多种抗衰老药物相关，进一步探索它的下游机制，以及发现诱发自噬作用的最佳手段，对开发抗衰老药物非常重要。
NAD+
NAD+是一种催化细胞代谢功能的辅酶。在哺乳动物中它的水平随着衰老而降低。Sirtuins为总体的代谢调节因子，控制热量摄入，预防衰老。NAD+是所有活细胞中关键的氧化还原辅酶。随着衰老，NAD+水平和sirtuins的活性会降低；随着肥胖，NAD+水平和sirtuins的活性同样会降低。当限制热量、禁食、葡萄糖限制，或运动都会使得NAD+水平升高，可促进健康寿命延长。使用NAD+补充剂可能会产生寿命延长。NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老时，补充适量的NAD+可能具有保护作用。NAD+不会被细胞吸收，因此无法直接补充。利用NAD+的合成通路，可以通过补充NAD+的前体来提高它的水平。最常被检测的两种前体为烟酰胺核糖（NR ）和烟酰胺单核苷酸（NMN）。这两种化合物在多种年龄相关疾病的动物模型中起到保护作用。
更多的公司开始致力于将抗衰老疗法进行临床转化
据不完全统计，目前全球已有数百家抗衰老公司，这其中也涌现出不少有潜力的明星公司。
◆Altos Lab
2021年刚成立的Altos就被称为“最强抗衰老公司”，前世界首富贝索斯狂砸30亿美元投资，打破了生物技术公司单轮融资记录。
Altos的科学团队囊括了多名抗衰领域先驱和诺奖获得者，包括：可准确测量人类衰老的“生物钟”开发者Steve Horvath；因发现重编程而获得2012年诺贝尔奖的山中伸弥；诺奖风向标Lasker奖得主Peter Walter等等。
甚至就连制药巨头GSK的研发总裁兼首席科学官Hal Barron也跳槽到Altos担任CEO兼董事会联席主席。
Altos的研究方向是表观遗传重编程技术，通过破解细胞再生的奥秘，来逆转导致伤害和残疾的疾病和衰老过程，以创造一种全新的医学方法。
◆Unity Biotechnology
Unity是贝索斯投资的另一家公司，在2018年首次公开募股前，其已经从7轮融资中筹集了共290.6亿美元。
Unity的核心技术是Senolytics技术。2022年11月，Unity宣布其在研抗衰老药物Bcl-xL抑制剂UBX1325（亚盛医药授权）治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的II期BEHOLD研究达成关键安全与疗效终点。
◆Retro Biosciences
Retro由清华大学药学院院长丁胜、Joe Betts-LaCroix和Matt Buckley共同创立，2022年4月份获得了1.8亿美元融资。
其研究内容主要针对于三个方向：细胞重编程、细胞自噬和血浆相关疗法。该公司官网指出，Retro的目标是延长人类健康寿命10年。
◆MyMD
MyMD生物制药是美国上世纪起家的老牌制药公司，2021年与Akers Biosciences成功合并。旗下药物MYMD-1是唯一一款通过FDA在抗衰老方面的II期临床试验申请的药物，有望成为第一个抗衰老上市药物。
◆维泰瑞隆
维泰瑞隆由王晓东博士张志远博士共同创建，聚焦于衰老相关退行性疾病的致病机理研究，比如细胞程序性死亡、神经保护性通路以及神经炎症等，探索和开发用于治疗衰老相关退行性疾病的创新药物。
现阶段，维泰瑞隆拥有7条在研管线，其中SIR0365已经完成两个1b期患者临床试验，SIR2446正在健康受试者中进行1a期临床试验。2022年8月，维泰瑞隆获得2亿美元B轮融资，总融资金额超过3亿美元。
中国抗衰老领域发展及相关政策
在中国人口结构变化、消费升级及健康观念变化等情况下，国内的抗衰老需求日益增长，并主要体现在面部抗衰和内服抗衰两方面。
国家统计局数据显示，2022年末我国60岁及以上人口达到2.8亿，占全国总人口19.8%。对应估算，中国抗衰老市场规模将超过1000亿元。
近年来，国家先后印发《国家积极应对人口老龄化中长期规划》、《关于加强新时代老龄工作的意见》，《“十四五”国家老龄事业发展和养老服务体系规划》等多个重磅文件，国家层面的老龄化顶层设计与政策法规体系不断完善。
老年患病的特征包括患病率高、多重用药、多病共患、易发生合并症、多器官功能下降、预后差等，目前的药物作用有限，给健康老龄化带来严峻挑战。
中医药在多靶点、多途径延缓衰老及衰老相关疾病已逐步积累相关基础，这是与化药单靶点药物有显著不同的地方。
据药智数据统计，我国涉及抗衰老相关的具体临床诊疗指南有16项，涉及到心脑血管、整形美容、饮食营养、细胞活性、免疫功能等领域。
表1中国抗衰老领域临床诊疗指南
数据来源：药智数据
从政策、指南和专家共识的出台力度和频率，可以看出，政策的导向有以下四个特征：
一是正本清源，从学术上厘清各类医学抗衰老技术的基本概念、作用机理、应用范围和功能功效，从源头上避免不法机构混淆概念、浑水摸鱼；
二是规范行业，对开展这些技术的医疗机构、研发企业、人员资质、操作流程以及并发症的预防和治疗进行了相应的规定，提供较好的实践指导作用；
三是科普教育，增强有关抗衰老规范化操作和识假辨假的能力；
四是支持决策，为政府管理部门制定和完善医疗美容和医学抗衰老相关法律法规提供理论依据，从而达到加快我国医学抗衰老行业发展，促进我国医学抗衰老行业规范的目的。
中医药抗衰老在研品种分析
中医药对抗衰老早有记载，《黄帝内经》开篇第一章“上古天真论篇”中，论述了四种长寿之人——真人、至人、圣人、贤人的养生长寿之道，提出抗衰老的五大原则：法于阴阳、和于术数、食饮有节、起居有常、不妄作劳。
经过长期的实践，中医药形成多个“经典名方”。
据药智数据显示，中医药“抗衰老”相关的经典方剂有7副，包括保真护命丹、参耆归术膏、曹公卓钟乳圆、草钟乳丸、地黄丸、人参固本丸、休疟饮等经典产品。
表2中医药“抗衰老”相关方剂
数据来源：药智数据
结合现代制药工艺形成的代表性中成药品种有十余个，包括补肾益寿胶囊、清宫寿桃丸、肝肾安糖浆、参茸珍宝片、维尔康胶囊、益康胶囊等数个过亿元大品种。
表3中医药“抗衰老”相关中成药
数据来源：药智数据
目前开展的临床试验有20余项，涉及到探索性临床、真实数据研究、上市后再评价等类别，映射出抗衰老领域正处于探索创新的阶段。
表4抗衰老相关临床研究
数据来源：药智数据
未来抗衰领域的趋势和发展
抗衰老与疾病防治的结合：许多疾病，如心血管病、癌症和神经退行性疾病，与衰老过程密切相关。通过抗衰老研究，我们可以更好地理解这些疾病的发生机制，从而开发更有效的预防和治疗方法。
科技与抗衰老的融合：随着科技的进步，如人工智能、基因编辑和纳米技术等新兴技术将与抗衰老研究相结合。这些技术可以为抗衰老领域带来新的方法和思路，提高研究效率和成果。
抗衰老生活方式的普及：除了药物和治疗方法之外，越来越多的研究表明，生活方式对衰老过程也有重要影响。例如，健康饮食、适度运动、减轻压力和保持良好的睡眠等生活习惯对延缓衰老具有积极作用。未来，这些抗衰老生活方式将在人们的日常生活中得到更广泛的应用。
全球抗衰老研究网络的建立：抗衰老研究是一个全球性的挑战，需要各国科研机构、企业和政府的共同努力。通过建立全球抗衰老研究网络，我们可以加强国际间的合作与交流，分享研究成果，共同推动抗衰老领域的发展。
道德与伦理的讨论：抗衰老研究涉及人类生命、健康和长寿等重大问题，因此在科学研究的同时，我们也需要关注道德与伦理的讨论。这包括对生命延长的道德界限、抗衰老技术公平性以及社会资源分配等问题的思考和探讨。
教育与培训：随着抗衰老领域的发展，需要培养更多具备相关专业知识的人才。未来，高校和研究机构将开设更多抗衰老相关课程和培训项目，为抗衰老研究输送人才。
抗衰老产品与服务的多样化：随着人们对抗衰老的需求不断增加，市场上将出现更多种类的抗衰老产品与服务。这包括补充剂、护肤品、营养食品、生活方式咨询等。消费者需要根据自己的需求和条件，选择合适的抗衰老方案。
抗衰老产业的繁荣：抗衰老领域的研究和应用将带动相关产业的发展。生物技术公司、制药企业、保健品制造商等都将受益于抗衰老研究的进展。此外，投资者和创业者也将看好抗衰老产业的市场前景，投入更多的资金和资源。
社会心态的转变：随着抗衰老研究的普及，人们对衰老和长寿的认识将发生改变。衰老不再被看作是不可避免的自然过程，而是可以通过科学手段进行干预和改善的问题。这种心态的转变将有助于推动抗衰老研究的发展，同时也使人们更加关注自己的健康和生活质量。
政策法规的完善：随着抗衰老研究的发展，政府需要出台相应的政策法规，确保抗衰老技术的安全、有效和公平。这包括对抗衰老产品的监管、对相关研究的支持以及对伦理道德问题的引导等。
抗衰老领域的未来充满机遇和挑战。在科学家们的共同努力下，抗衰老研究将为人类带来更健康、更长寿的生活。