《GMP无菌附录（征求意见稿）》关键变化解析
来源：国家药监局 | 发布时间：2025-03-25
摘要：2025年3月17日，国家药监局发布《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品附录的征求意见稿，旨在提升无菌药品生产质量，与PIC/S标准协调。关键变化包括：扩大适用范围至无菌辅料等；引入污染控制策略(CCS)；提出药品质量体系(PQS)要求；加强对无菌产品放行的把控；提高人员、设备、厂房管理标准；新增公用系统和消毒管理要求；细化灭菌工艺及无菌药品最终处理措施，并引入新的屏障技术和生产技术如RABS和FFS。这些更新促进了无菌药品生产的高标准发展。
引言
2025年3月17日，国家药监局发布了《药品生产质量管理规范 (2010 年修订) 》无菌药品附录 (征求意见稿)，本次修订旨在促进无菌药品生产行业高质量发展，实现药品检查标准与 PIC/S 标准的协调统一。面对新的监管要求，无菌药品生产企业需严阵以待。
本文对无菌药品附录的关键变化进行了汇总分析，以供参考。
01扩大适用范围
征求意见稿的适用范围从无菌药品（无菌原料药和无菌制剂）扩展到无菌辅料和直接接触药品的无菌包装材料等无菌产品，且对于“无需达到无菌生产水平，但需要控制和降低微生物、微粒和细菌内毒素/热原污染的药品”，亦可参照本附录中相关原则执行。
02引入污染控制策略（CCS）的概念
CCS是本次修订提出的新概念，指源于现有产品和工艺的理解得出的针对微生物、微粒和细菌内毒素/热原的一系列有计划的控制措施，以确保工艺性能和产品质量。
征求意见稿明确提出：企业应当建立CCS并持续更新和定期回顾。征求意见稿第七条列举了制定CCS的考虑要素，企业可参考制定。
03针对无菌药品提出药品质量体系（PQS）的具体要求
征求意见稿针对无菌药品提出PQS的具体要求，涵盖风险管理、人员、CCS、设备与设施等多个方面。（详见征求意见稿第二章第二节）
04加强对无菌产品放行的把控
征求意见稿对无菌产品放行的要求更为严格，具体包括：
● 放行人员资质：负责无菌药品放行的人员应有适当途径获取生产和质量信息，并具备无菌药品生产及其相关关键质量属性方面的足够知识和经验。
● 水系统检测情况：采用化学方法对水系统消毒后，应按照经验证的程序进行清洗，待化学项目检测合格后，方可重新开始生产；待微生物限度/细菌内毒素项目检测合格后，产品方可放行。
● 关键过滤器的完整性：用于维持冻干机密封完整性的过滤器，以及用于过滤与产品直接接触气体的过滤器，应在产品放行前完成过滤器的完整性测试，合格后方可放行。
● 环境监测结果：洁净区的环境监测数据和趋势分析数据应当作为产品放行的依据之一。
● 灭菌前或除菌过滤前产品微生物水平：应当根据所用灭菌或除菌过滤方法的效果确定灭菌前或除菌过滤前产品微生物污染水平的限度标准，并每批次进行监测，监测结果应当作为产品放行的依据之一。
● 灭菌操作：每一次灭菌操作均应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。
● 不合格情况调查：批次放行之前应充分调查所有的不合格，包括无菌检查失败、环境监测异常、偏离工艺规程或操作规程的偏差。纳入调查的产品/批次应详细说明并记录原因。
● 未经批准的干预活动：质量部门在批准放行前，应当彻底评估和审核未经批准的干预活动。
05提高人员要求
征求意见稿对人员的要求更为全面、细致且严格，具体包括：
● 明确关键人员资质：无菌药品生产企业的生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。
● 提出洁净区内最大允许操作人员数量的确认要求：应当在首次确认和无菌工艺模拟试验等活动中确定洁净区内允许的最大操作人员数量。
● 扩展人员培训内容：培训内容从“卫生和微生物方面的基础知识”扩展到“洁净区操作、更衣培训、污染控制、无菌技术、无菌药品保护（针对进入A/B 级洁净区干预操作人员）、无菌药品染菌对健康的危害等”。
● 增加人员确认要求：只有通过资质确认的人员方可在无监督的情况下进入正在进行或将要进行无菌操作A/B级洁净区，资质确认包括更衣确认合格以及参加过成功的无菌工艺模拟。（注意：资质确认不是一次性行为）
● 细化各洁净区的人员着装要求：详见征求意见稿第七十条，本文不赘述。
06提升设备管理水平
征求意见稿从多维度提升了设备管理的水平，具体包括：
● 将设计资料纳入确认文件：企业要有详细的设备设计资料作为初始确认文件的一部分，并持续更新。
● 增加设备监测相关要求：设备监测的功能应在设备用户需求中提出并经确认。对工艺和设备运行中出现的报警信息应进行确认和趋势评估。
● 将设备维修的污染风险前置：征求意见稿强调风险管理，对于维修可能使洁净度或无菌状态遭破坏的风险，应采取明确的预防措施，而不是等到无菌状态破坏后才开始行动。
● 明确清洁验证的要求：清洁程序应经过验证，以证明能够有效清除残留物或微粒，避免对所用消毒剂的效果产生不利影响。
07加强厂房的管理
征求意见稿对于厂房的管理更加规范、严谨，具体包括：
● 提出关键压差的监测要求：关键压差应当持续监测并记录（如：作为A级洁净区背景区域的B级洁净区，与相邻区域的压差应持续监测） ，且明确要求“应设置关键压差低于限度的报警系统”。
● 严格人员和物料的进出管理：进出洁净区的人流通道与物流通道应分开设置，无法避免共用时，应按程序规定在不同时间分别进行人员进出和物料的转移。对于A级和B级洁净区，应当设置单独的物流转入/转出通道，如无法避免转入/转出共用时，应当分时段进行。
● 明确气锁间的要求：按照“人员气锁间”和“物、料气锁间”进行划分，分别提出明确的设置要求，详见征求意见稿第十九条。
● 细化“气流流型研究”要求：气流流型研究应当包括静态和动态（如模拟操作员的干预），其视频记录及研究结果应归档，并应根据研究结果制定厂房环境监测规程。
08新增公用系统要求
公用系统是本次修订提出的新要求，内容涵盖基本要求、水系统、灭菌用纯蒸汽以及其他系统等方面，对药品生产的安全性和质量起着关键作用，具体要求参见征求意见稿第五章。
09提高消毒管理水平
征求意见稿对于消毒的管理更加细致且严格，可更有效地控制生产环境中的微生物污染。具体包括：
● 明确杀孢子剂的使用要求：2010版仅提及“一般情况下消毒剂种类应多于一种”，征求意见稿明确规定“消毒通常还包括定期使用杀孢子剂”。
● 扩大无菌消毒剂的使用范围：2010版要求“A/B级洁净区应使用无菌或经无菌处理的消毒剂和清洁剂”，在此基础上，征求意见稿提出“必要时，C级和D级区也可能需要使用无菌的消毒剂”。
● 提出消毒方法验证的要求：征求意见稿明确要求“消毒方法应经过验证”，不仅要证明消毒剂适用于所消毒的表面材料，证实其消毒效果，还需确认配制后消毒剂的使用期限。
10完善灭菌工艺和灭菌方法
征求意见稿对灭菌相关内容的规定更加全面、细致，包括：
● 灭菌工艺更严格： 2010版要求“无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法”，征求意见稿提出 “当产品不能最终灭菌时，可采用无菌工艺并结合最终热处理，以提高无菌保证水平”，充分说明了加热对于提高无菌保障水平的重要性。
● 明确灭菌工艺的装载要求：征求意见稿要求“所有灭菌工艺均应当规定装载方式，并经过验证及定期再验证，验证应当涵盖最大和最小装载”。
● 细化灭菌方法的要求：征求意见稿对热力灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌等方法的要求更为具体，详见征求意见稿第九章第二节。
● “非最终灭菌产品的除菌过滤”列为单独章节：征求意见稿将“非最终灭菌产品的除菌过滤”从“灭菌方法”章节中摘出作为单独部分，且内容更加完善，增加了“过滤系统的设计考虑要素”、“过滤系统相关参数的验证要求”，对于过滤器的完整性测试，从“使用后测试”调整为“使用前灭菌后进行完整性测试”。
11加强无菌药品的最终处理
征求意见稿基于风险管理的角度，进一步完善了无菌药品的最终处理，具体包括：
● 细化密封性检查的要求：征求意见稿针对不同规格的熔封产品分别提出密封完整性测试要求，对于不大于100ml的熔封产品需100%完整性测试；大于100ml的熔封产品，在历史数据证明工艺和过程控制技术可靠时，可减少检查样本量。需注意的是，征求意见稿明确提出：目视检查的方法是不可接受的。
● 限制人工轧盖：征求意见稿强调“原则上不得采用人工轧盖，特殊情况需要时，应在A级环境下完成；若人工干预轧盖操作，需采用适当系统避免直接接触小瓶引入污染”。
● 提高外观检查要求：征求意见稿对采用灯检法和自动化设备检查的要求更全面。灯检法需在符合要求的照明和背景条件下进行，检查速度适当控制并确认，灯检人员至少每年资质确认，包括在最差条件下测试和视力检查；自动化设备检查应等同或优于人工检查方法，设备每次运行前用代表性缺陷样品进行性能挑战测试 。
12提升质量控制水平
征求意见稿在质量控制方面更为细致、严格，具体包括：
● 明确人员的履职能力：企业应当配备接受过适当培训（包括微生物学、无菌保证和工艺知识）且有实践经验的人员。
● 明确质量标准检验项目：监测结果或CCS 表明需对物料和产品的微生物、微粒和细菌内毒素/热原进行控制时，其质量标准中应当包括相应项目。
● 增加特殊情况的处理方式：对于因有效期短无法在产品放行前完成无菌检查的产品，2010 版未提及处理方法。征求意见稿要求通过风险评估制定操作规程，详细说明操作流程、降低风险措施以及额外监测要求或替代检验方法。
13引入新的屏障技术和生产技术
无菌药品生产质量管理针对新技术的引入提出了相应的要求，具体包括：
● 新的屏障技术：在隔离器的基础上，增加RABS（限制进入屏障系统）技术，并分别对两者的背景环境、机械和化学耐受性、去污染的方法进行了详细的规定，详见征求意见稿第三章第二节。
● 新的生产技术：在吹-灌-封技术（BFS）的基础上增加成型-灌装-密封技术（FFS），对设备的相关要求、关键工艺参数范围进行了详细描述；新增密闭系统、一次性使用系统章节，详见征求意见稿第十章。