面向未来的流感疫苗：研发路线图解析
来源：生物制品圈 | 发布时间：2024-06-19
摘要：迫切需要改进流感疫苗以减轻季节性流感的负担，并确保对未来流感大流行做出迅速有效的公共卫生响应。通过广泛的国际利益相关者参与过程，创建了流感疫苗研究与开发（R&D）路线图（IVR），以促进流感疫苗的研发。该路线图涵盖了10年时间框架，并分为六个部分：病毒学；免疫学；季节性流感疫苗的疫苗学；通用流感疫苗的疫苗学；动物和人类流感病毒感染模型；以及政策、财务和监管。每个部分都识别了障碍、差距、战略目标、里程碑和与该领域相关的额外研发优先事项。路线图包括113个具体的R&D里程碑，其中37个已被IVR专家任务组定为高优先级。本报告总结了IVR中概述的主要问题和研究优先领域。通过识别关键问题和解决这些问题的步骤，路线图不仅鼓励针对新解决方案的研究，还提供了使用创新工具推动流感疫苗研发突破的指导。
1. 引言
流感病毒疫苗是公共卫生努力减轻季节性流感负担和应对大流行性流感不可预测出现的基础。然而，目前生成季节性流感疫苗的策略以及流感疫苗大流行准备远非最佳。季节性流感疫苗是特定株的，并未设计为提供对流感病毒持续演变的广泛保护。疫苗诱导的免疫是短暂的，研究人员尚未确定持久保护性免疫的决定因素（即，持续5-10年）。当前季节性流感疫苗的生产需要长达6个月，并且直到为下一个季节选择疫苗种子株后才能开始。年度疫苗株选择与疫苗生产之间的滞后时间，为不同病毒株和谱系的循环变化留出了充足时间，这可能导致疫苗与循环病毒之间的抗原差异。即使在疫苗与循环株抗原匹配良好的年份，疫苗的有效性也可能不是最佳，部分原因是鸡蛋适应性突变（对于在鸡蛋中生产的疫苗）或宿主因素（如年龄）对免疫反应的影响。此外，年度疫苗接种的需求是许多低收入和中等收入国家（LMICs）实施流感疫苗接种计划的重要障碍，导致全球疫苗接种率变化以及全球流感大流行准备的脆弱性。即使季节性流感疫苗效力的逐步提高也可能对全球每年严重季节性流感疾病负担（估计每年300万至500万例）和死亡（估计每年29万至65万人死亡）产生重大影响。尽管公共卫生当局提倡所有国家实施年度流感疫苗接种计划，但面对许多紧迫健康问题和有限资源的政府不太可能在没有令人信服的健康和经济数据支持的情况下采取行动作为优先事项。持久的、通用的疫苗，能够保护所有当前和未来的流感株，并适合在LMICs使用，将是一个改变游戏规则的公共卫生突破。此外，这一进步将通过提高疫苗效力、消除开发年度重新配方和年度疫苗接种活动的需求和成本，简化整个疫苗交付系统，允许更广泛的全球实施和获取，对整个流感疫苗接种企业产生戏剧性影响。此外，严重流感大流行的发生被广泛认为是关键的生物威胁，即使在SARS-CoV-2出现之后。我们目前的策略是等待下一次大流行被检测到，然后制定一种特定株的疫苗，主要使用可靠但耗时的基于鸡蛋的生产方法，这是过时的。例如，在2009-10年H1N1大流行期间，疫苗在许多地区的大流行高峰之后到达，限制了疫苗在大流行第一年的效用。正如COVID-19经验所显示的，疫苗在严重大流行期间的可用性延迟可能带来严重后果。近年来，研究人员一直在努力改进季节性流感疫苗，加速这些疫苗的开发和生产，并生成广泛保护性和更持久的疫苗。已经启动了新的计划，如美国国家过敏和传染病研究所资助的协作流感疫苗创新中心（CIVICs）计划，欧盟（EU）-印度联合呼吁，以及比尔和梅琳达·盖茨基金会通用流感疫苗开发大挑战。此外，在2018年，NIAID发布了其通用流感疫苗开发的战略计划，在2019年，世界卫生组织（WHO）启动了2019-2030年全球流感战略，呼吁到2030年开发更好的全球工具，包括改进的、新颖的和通用的流感疫苗，以惠及所有国家并树立公众信心和接受度。研究人员正在探索创新技术，包括新的疫苗平台（如病毒样颗粒、纳米颗粒、基于DNA的、基于mRNA的、重组蛋白和病毒载体）和新结构（如嵌合血凝素[HA]疫苗、“无头”HA疫苗或计算优化的广泛反应性抗原[COBRA]疫苗）以刺激广泛中和抗体和交叉反应性T细胞免疫反应。这些创新有望创造下一代流感疫苗，并简化开发过程以提高及时性和效率。在应对COVID-19大流行的过程中，已经开发并授权使用几种针对SARS CoV-2的疫苗，这些疫苗使用新平台。迄今为止，这些包括mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。使用其他平台的其他疫苗，如使用纳米颗粒技术创建亚单位疫苗，目前正在本报告发布时处于高级临床开发阶段。这次最近的经验为疫苗安全性提供了有关新平台的宝贵信息，使用佐剂、监管途径的速度和灵活性、创新的资金策略（如COVAX，这是WHO的COVID-19工具[ACT]加速器的疫苗支柱）以及公平的全球疫苗分配和分发的重要性。研究人员还在探索多价疫苗，结合SARS-CoV-2和流感的抗原，以尽可能高效地实现对两种病毒的保护。随着我们对这些新方法的经验增加，流感疫苗研究和开发（R&D）格局可能在不久的将来发生重大变化。尽管免疫学、结构生物学和疫苗学的最新发现推动了流感疫苗R&D的进展，但实现通用或广泛保护性流感疫苗的目标仍然难以捉摸。流感病毒感染和疫苗接种的免疫反应非常复杂，尚不完全了解，创建广泛保护性和更持久疫苗的科学障碍是巨大的。此外，正如Sabin-Aspen科学和政策小组所指出的，关键的研发工作受到分散和缺乏目标导向协调的制约。克服这些持续存在的问题可能需要创新的、使命驱动的合作，以从全球范围内获得财务投资，并在利益相关者之间就高优先级活动和策略建立共识。为了解决这些问题，全球通用流感疫苗开发资助者联盟呼吁制定全球流感疫苗R&D路线图。2019年，惠康信托基金建立了资金来制定路线图，并确定明尼苏达大学传染病研究和政策中心（CIDRAP）协调这项工作。
2. 路线图开发过程
流感疫苗R&D路线图（IVR）旨在为优先全球R&D活动提供框架，目标是改善特定株流感疫苗的生产和效力，并推进持久的、广泛保护性或通用流感疫苗的开发、许可和制造。IVR制定了一个10年的时间表，将随着时间的推移跟踪里程碑的进展，并根据需要对路线图进行调整。在开发IVR时，CIDRAP在很大程度上依赖于全球利益相关者的参与，使用几种已发布的方法模型作为指导，以及WHO用于具有流行潜力的优先病原体开发和实施R&D路线图的通用方法（未发布）。CIDRAP成立了一个项目指导小组，包括来自比尔和梅琳达·盖茨基金会、全球通用流感疫苗开发资助者联盟、Sabin疫苗研究所、惠康信托基金和WHO的代表。指导小组成员在2019年2月会面，确定全球IVR工作队的专家，并概述项目发展的框架。最初的工作队由来自12个国家的专家组成，于2019年4月成立。该小组在项目过程中多次会面，提供技术专长，审查路线图草稿，并确定优先里程碑。2020年秋季，CIDRAP召集了四次在线咨询，邀请国际主题专家（SMEs）审查和讨论IVR的不同部分；SMEs代表了流感研究社区的不同专业领域和部门，包括行业和监管。147名SMEs，代表近100个不同组织和20个国家，参加了一个或多个会议。利益相关者参与的最后阶段是公众评论期，涉及在2021年1月和2月期间在线发布IVR草稿，并邀请来自全球广泛利益相关者的评论，通过电子邮件和社交媒体。我们收到了来自26个国家的利益相关者的109套评论；每个评论都由CIDRAP工作人员审查，并适当地裁决。
3. 流感疫苗研发的关键问题
IVR分为六个部分：病毒学、免疫学、季节性流感疫苗的疫苗学、通用流感疫苗的疫苗学、动物和人类流感病毒感染模型以及政策、财务和监管。每个部分都识别了障碍、差距、战略目标、里程碑和与该主题相关的额外研发优先事项。IVR在六个部分中包括113个里程碑，其中37个被确定为高优先级（表1）。战略目标旨在相对通用，而里程碑通常遵循SMART格式（具体、可衡量、可实现、现实/相关和时间敏感）。下面的部分总结了每个六个部分的主要问题，特别关注被认为是高优先级的领域。
表 1:按主题领域和战略目标划分的IVR高优先级里程碑
缩写：ABS，获取和利益分享；ADCC，抗体依赖性细胞毒性；CHIVIM，控制的人类流感病毒感染模型；FVVA，疫苗全价值评估；IIV，灭活流感疫苗；LAIV，减毒活流感疫苗；NA，神经氨酸酶；R&D，研究与开发；SARS-CoV-2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2。*上述确定的里程碑只反映了被认为高优先级的那些。它们按照它们在流感疫苗研发路线图中出现的顺序排列，并反映了路线图的编号方案。要查看所有目标和里程碑，请参考完整的路线图。
3.1. 病毒学
全球流感病毒监测跟踪流感病毒的抗原漂移，为季节性流感疫苗的年度重新配方提供必要数据。WHO全球流感监测和响应系统（GISRS）是一个国际网络，包括国家流感中心、WHO合作中心和基本监管实验室以及其他团体，负责全球范围内的流感病毒跟踪。GISAID倡议是另一个关键组织，促进病毒学数据的快速共享，帮助研究人员了解流感病毒如何在流行病和大流行期间演变和传播。额外的序列数据也可以提供有关新出现的大流行病毒的关键早期信息。例如，第一个SARS-CoV-2基因序列于2020年1月10日在GISAID的EpiCoV平台上公布，这允许制造商开始COVID-19疫苗开发过程。尽管这些活动提供了基本功能，但监测在全球范围内并不均匀，有些人群的监测数据有限。为了加强对流感病毒演变的理解并提高预测随时间变化的能力（从而创建改进的季节性流感疫苗），需要更大的地理多样性的流感病毒序列数据和增加的元数据收集。增加全球SARS-CoV-2监测能力的举措与此需求一致并提供支持。此外，新工具（如计算方法和系统生物学）可以更广泛地应用，以促进对流感病毒演变的理解——特别是具有大流行潜力的新流感病毒的出现。部分原因是由于病毒的持续演变，疫苗株和循环流感株之间的抗原不匹配发生，特别是H3N2亚型；因此，需要持续努力改进H3N2病毒的抗原特性方法，尽管在这方面最近取得了进展。
为解决这些考虑，IVR病毒学部分强调了与流感疫苗研发相关的以下关键活动：（1）提高对人类和动物流感病毒演变的理解，特别是使用功能测定来识别相关表位，目标是能够从基因型预测表型；
（2）增强预测下一季节可能循环的病毒范围的能力，以改善循环流感病毒与疫苗生产中选定的病毒株之间的抗原匹配；
（3）开发、标准化和实施改进流感A H1N1和H3N2病毒抗原特性的方法；
（4）提高检测和理解具有大流行潜力的新流感病毒出现的能力。
3.2. 免疫学
目前对人类免疫学和免疫系统许多组成部分之间的相互作用缺乏全面了解，限制了流感疫苗研发的速度和方向；改进的流感疫苗所需的创新新策略可能来自尚未在现有研究中确定的发现。此外，许多关键问题仍未解决。例如，对流感病毒感染与流感疫苗接种的免疫反应差异了解不足，需要进一步研究。第二，需要更多关于诱导对流感病毒广泛保护的免疫因素的信息以及诱导持久免疫的机制，例如在骨髓中激活长寿命的血浆细胞。这涉及提高对流感病毒感染和疫苗接种的体液和细胞介导的免疫反应的科学理解，特别是关于抗体反应的免疫优势层次以及如何克服免疫优势。第三，粘膜免疫的作用是流感疫苗开发的关键研究课题，包括确定流感病毒感染或疫苗接种引起的粘膜免疫的潜在规模，并理解髓系和淋巴系细胞分化和迁移的驱动因素，以保护上呼吸道和下呼吸道。第四，早期儿童暴露对免疫印记在影响随后对流感病毒感染或疫苗接种的免疫反应方面的作用需要进一步了解。一个相关问题是需要阐明重复流感病毒感染和/或年度季节性疫苗接种在决定随后疫苗接种的免疫反应方面的作用。最后，需要努力进一步阐明T细胞反应在预防严重流感疾病方面的作用，因为预防严重疾病对于为LMICs制定的疫苗尤为重要。
迄今为止，用于评估流感病毒感染或疫苗接种免疫反应的最常用标志是血清血凝抑制（HAI）抗体滴度；然而，HAI滴度在预测疫苗效力方面存在局限性，特别是对老年人，并且不能全面评估免疫力。需要额外的保护相关因素，可能涉及多个相关因素或复杂相关因素，以评估通用或广泛保护性流感疫苗候选物的免疫反应。还需要保护相关因素来评估粘膜免疫（例如，通过测量粘膜抗体）。此外，需要试剂和标准化、协调的测定法来评估非HA头部的免疫反应以及评估和量化T细胞免疫反应。系统生物学有潜力识别分子预测因子或保护相关因素，并可能能够提供一些关键免疫学问题的一些见解。
为解决这些问题，IVR免疫学部分专注于：
（1）确保涉及下一代流感疫苗的免疫学研究的关键工具的可用性；
（2）开展基础研究，以实现对人体免疫学的更全面了解，为流感疫苗开发提供信息，包括使用新工具，如系统生物学；
（3）确定长期保护（即至少持续数年）的关键机制，包括阐明CD4和CD8 T细胞和针对各种表位（例如，HA、NA[神经氨酸酶]、M2e和保守内部蛋白的表位）的抗体的作用；
（4）确定先前流感病毒感染或疫苗接种对未来免疫反应的影响；
（5）提高对流感B细胞免疫反应的理解，这对于发展广泛保护性免疫力至关重要，特别是在持续暴露于流感病毒的部分预先存在的免疫力的背景下；
（6）阐明T细胞在产生或支持对流感病毒感染和疫苗接种的保护性免疫（包括预防严重疾病）中的作用；
（7）确定粘膜免疫反应在预防流感病毒感染、疾病和传播中的关键作用；以及（8）开发用于评估下一代流感疫苗的新型保护相关因素，作为评估疫苗效力的随机对照临床试验的一部分。
3.3 季节性流感疫苗的疫苗学
季节性流感疫苗的关键限制包括次优的疫苗效力（特别是在老年人中）、年与年之间变化的效力和长时间的生产周期。从2004年到2018年在美国，流感疫苗对医学上关注的疾病的平均年效力估计在10%到60%之间。此外，在2016-17流感季节，加拿大、墨西哥、俄罗斯、西班牙和土耳其的六个国际地点的总体疫苗效力估计为27%。即使季节性疫苗的疫苗效力提高10%到15%，也可能对全球年度流感健康负担产生重要影响，正如美国最近的一项研究所证明的。逐步提高当前季节性流感疫苗效力的潜在策略包括评估替代平台以传递HA抗原（例如，基于mRNA的疫苗）或组合许可产品（可能作为启动增强方案的一部分）、调整不同人群和年龄组的HA抗原剂量、扩大使用佐剂，并确定NA作为疫苗抗原的作用。开发替代疫苗交付方法（如微阵列贴片或其他无针注射系统）也可能为加强LMICs的季节性疫苗接种计划和大流行响应能力带来显著优势。第二，当前的生产方法导致每年季节性流感疫苗开发有很长的滞后时间（即5-6个月）。应用到COVID-19疫苗上的新平台可能会显著减少生产时间。第三，季节性流感疫苗需要更适合在LMICs中使用，提供更好的针对严重疾病的保护，并提供更持久的保护，以避免每年重新配方和接种的需要。
关于优化季节性流感疫苗效力，IVR中概述的关键战略目标包括：
（1）促进缩短从识别候选疫苗病毒到疫苗开发和分发流程的滞后时间的策略，如探索使用新平台（例如，基于mRNA的）；
（2）确定优化疫苗效力的策略和政策，包括从COVID-19大流行中吸取的关键教训；
（3）提高评估季节性流感疫苗预防严重疾病影响的能力（特别是在LMICs中的使用），并支持开发预防严重疾病的流感疫苗；
（4）进一步评估现有和新型佐剂在提高疫苗效力方面的作用，可能提供交叉保护；
（5）阐明NA在提高疫苗效力中的作用。
3.4 通用流感疫苗的疫苗学
通用或广泛保护性流感疫苗的定义尚未标准化，已经提出了几种（表2）。大多数建议真正的通用疫苗应该提供长期（数年到终身）的保护，针对所有漂移和移位的流感A型和B型病毒（包括大流行株和人畜共患株）。美国NIAID战略计划指导研究改进流感疫苗，确定通用流感疫苗的目标为：
（1）至少75%的有效性，预防有症状的流感病毒感染，
（2）针对系统发育组1和2的流感A型病毒，
（3）能够提供至少一年的持久保护，
（4）适合所有年龄组。就IVR的目的而言，通用流感疫苗是“提供针对所有流感A型和B型病毒的保护，包括季节性病毒和现有或新出现具有大流行潜力的人畜共患病毒。”广泛保护性流感疫苗“提供针对多种流感病毒的保护（即，不是特定于株的），但不符合通用疫苗的标准。”
表 2:通用流感疫苗：定义和关键特征
缩写：LMICs，中低收入国家；NIAID，美国国家过敏和传染病研究所。
为了产生通用或广泛保护性流感疫苗，需要采取新的方法进行免疫原设计，以实现对流感病毒保守区域的强大免疫反应。这可能需要确定成功的策略，以克服HA球形头域的免疫优势。通用流感疫苗结构还可能需要包括多个抗原靶标，以提供针对广泛范围的流感病毒的广泛保护和持久免疫，特别是包括T细胞靶向的保守抗原，因为广泛的T细胞反应似乎与无症状或轻度疾病相关。
虽然许多有前景的广泛保护性或通用流感疫苗候选物正在研究中，但临床开发需要克服各种重大的后勤挑战，如在不同循环病毒的多个季节进行临床试验，并在没有建立保护相关因素的情况下证明免疫原性。此外，进行大型效力试验的资源有限，需要选择最有前途的候选物进行临床试验的推进。因此，IVR中通用疫苗部分的战略目标和里程碑专注于确定在临床前研究中引起对流感病毒的持久保护的最有前途的广泛保护性或通用流感疫苗候选物，并评估这些候选物在1至3期临床试验中，特别关注确定效力而不仅仅是免疫原性。COVID-19疫苗的最新经验表明，一旦确立疫苗的安全性，可以简化临床试验流程，更快地进入2/3期临床试验或并行运行临床试验。
3.5 动物和人类流感病毒感染模型
实验动物模型是评估流感病毒传播、病理学和疫苗免疫反应的重要研究工具。目前，存在多种动物模型用于研究流感（例如，小鼠、雪貂、豚鼠、猪、马和非人灵长类动物[NHPs]）。虽然这些模型提供了宝贵的信息，但尚未确定理想的流感动物模型，需要进一步努力以弥合动物研究和人类结果之间的差距。例如，某些动物模型中的流感疾病并不能准确模拟人类的疾病，而且很难在动物模型中重现人类对流感病毒的复杂暴露历史。IVR中优化动物模型的关键活动包括：
(1)确保验证过的试剂、协调的检测方法和更新的病毒库存可用于关键模型，如雪貂；
(2)澄清开发预先暴露动物模型的问题；
(3)发表对不同动物模型在流感疫苗研究中预测价值的全面分析；
(4)根据需要开发和验证新的动物模型，以评估广泛保护性流感疫苗的免疫反应和持久性。
受控人类流感病毒感染模型（CHIVIM）可以用来克服开发广泛保护性或通用流感疫苗时的某些重要临床研究障碍。尽管最近在推进CHIVIM方面取得了很大进展，但仍存在重要问题，例如模型的某些关键元素缺乏标准化、对挑战病毒的获取有限、缺乏协调的协议、需要更好地定义终点（特别是确定粘膜免疫）、需要商定选择挑战菌株的标准、监管挑战和环境考虑因素（如供暖、通风和空调[HVAC]系统）。IVR中推进CHIVIM的关键问题包括：
(1)确定CHIVIM的使用案例，并为使用该模型生成指导（包括伦理和安全考虑）；(2)确保使用CHIVIM的试剂能广泛提供给研究人员；
(3)确保生成并提供多样化、可访问且特性良好的挑战库存的生物库，供研究人员使用；
(4)进一步发展CHIVIM，确保它可以由全球不同的研究人员广泛操作。最近在英国启动了两项COVID-19人类感染研究；这些努力可能提供适用于CHIVIM的重要信息。
3.6 政策、融资和监管
每年生产的估计14.8亿剂季节性流感疫苗中，大部分是使用相对耗时但可靠的传统基于鸡蛋的生产方法制造的。现有的全球流感疫苗市场规模是投资于新的、持久的和广泛保护性流感疫苗的障碍，因为从这种商业模式中获利的公司可能抵制变革。此外，将新疫苗推向市场需要克服重大的财务障碍。例如，新产品必须在开发过程中跨越“死亡之谷”。这一时期包括从早期临床试验到3期试验再到监管批准和早期商业化的点。在这段时间里，结果不确定且没有收入生成，会发生大量成本。新疫苗“死亡之谷”的根本原因是风险不对称，制造商承担了很多风险，公共部门没有通过足够的承诺和资金来平衡这种风险。需要额外的创新机制（如推动/拉动激励和非稀释性资金[即不消耗公司股权的资金]）来进一步降低流感疫苗研发的风险。
目前，缺乏对开发下一代或通用疫苗的持续资金的协调承诺。需要努力催化对开发下一代季节性流感疫苗和广泛保护性或通用流感疫苗的广泛支持和资金。IVR呼吁为改进的流感疫苗开发全面疫苗价值评估（FVVA），该评估针对不同的疫苗使用案例，用于预防季节性和大流行性流感，并包括对LMICs的评估。IVR还主张针对性和创造性的沟通和倡导策略，建立在FVVA基础上。这些策略需要明确设计，以突出流感的影响、全球对通用流感疫苗的紧迫需求，以及不开发改进的季节性和大流行性流感疫苗的社会和经济成本。这些工具的目标是向政策制定者、资助者、研究人员、医疗保健提供者和公众提供有关流感相关健康和经济成本、未来流感大流行的风险以及投资流感疫苗研发的必要性的信息。IVR中的一个优先里程碑是从COVID-19疫苗研发的最近经验中提炼教训，以指导未来流感疫苗的工作，并解决这些问题。
IVR还呼吁努力探索创建新的公私合作企业的可能性，该企业拥有强大的资金支持，旨在实现通用流感疫苗的使命驱动型研发，类似于2016年7月成立的针对抗生素抗性细菌的生物制药加速器（称为CARB-X）。另一种方法是将IVR的工作与流行病预防创新联盟（CEPI）的工作对齐。CEPI将继续专注于未来的大流行和流行病预防，强调全球公平获取医疗对策；IVR的实施可能被纳入该工作。随着我们从COVID-19大流行中恢复出来，可能会有一个不断演变的全球疫苗研发生态系统，新的组织联盟形成，也可能参与推进IVR里程碑。
另一个关键问题是需要改进全球数据共享。虽然GISRS和GISAID多年来成功促进了流感病毒分离物和基因序列的国际共享，但《名古屋议定书》的某些规定可能限制了流感病毒的利用。此外，需要机制来改善学术界、行业和政府开发人员之间的数据管理和共享。此外，知识产权和专有技术的映射（和潜在共享）的挑战仍然是流感疫苗研发的障碍。最后，需要改进创新和协调，以最大化流感疫苗研究的价值，例如探索流感疫苗研究数据的再利用选项。
为广泛保护性或通用流感疫苗的许可，将需要明确监管要求，可能包括使用创新的批准途径。替代途径可能需要开发额外的工具，如新的效力测定法和可能预测保护的新保护相关因素或免疫标记。不同的疫苗目标（如短期与长期保护或针对严重与轻度疾病的保护）可能需要不同的临床试验设计，这对临床评估构成挑战。IVR与监管科学相关的主要活动包括：
(1)澄清开发和评估广泛保护性或通用流感疫苗的监管流程，
(2)制定监管科学议程，预见评估和许可新的广泛保护性或通用流感疫苗的挑战，并结合COVID-19疫苗的最近经验，
(3)促进国际监管协调，
(4)制定框架，改善新的广泛保护性或通用流感疫苗上市后安全性和有效性的评估。
4. 路线图实施与监测
2021年7月底，IVR专家任务组虚拟会面，开始考虑实施IVR的积极策略。这次会议的重点是开发持续的结构和机制，以：
(1) 促进关键研发合作伙伴对IVR的拥有感和“买入”；
(2) 加强流感疫苗研发生态系统内活动的协调；
(3) 监测并评估路线图的进展；
(4) 确定进展中的差距并制定解决策略。CIDRAP正在建立一个网站，用于与IVR相关的监测、评估和调整（ME&A）；当前和未来的IVR版本可以通过该网站访问。该网站还将包含简要的执行摘要和其他通信工具，以增加路线图的可访问性。在实施会议期间，任务组成员以高优先级里程碑为起点，讨论了流感疫苗研发最紧迫和直接的需求；在这次讨论中，任务组就几个问题达成共识。首先，对于免疫学，任务组一致认为，确定流感感染后长期保护的关键机制是关键需求，以指导耐用流感疫苗的开发。其次，对于疫苗学，任务组一致认为，迫切需要审查COVID-19疫苗的新平台（例如，基于mRNA的），以确定如何最好地将它们应用于开发改进的季节性疫苗并增强大流行准备。第三个关键需求，也在疫苗学下，是利用COVID-19疫苗的经验，简化评估广泛保护性或通用流感疫苗的临床研究。第四个关键需求是澄清开发广泛保护性或通用流感疫苗的监管流程，包括制定监管科学议程，预见并解决评估和许可新产品的挑战。这个过程的一部分将是为行业提供疫苗开发、生产、批准和交付的指导。
5. 结论
COVID-19经验清楚地说明了一种严重的大流行呼吸道病毒对全球的影响，并展示了快速疫苗开发和交付在预防可能毁灭性的卫生、社会和经济影响方面的价值。提前的大流行准备心态可以防止全球社区自2020年初以来所遭受的灾难性后果，并且这种后果将继续影响全球卫生、社会和经济系统多年。此外，改进季节性流感疫苗和产生通用或广泛保护性疫苗的努力是相辅相成的。例如，改进季节性流感疫苗将增强它们在LMICs中的用途，导致基于国家的流感疫苗接种计划的扩展，这将减少季节性流感的负担，同时也为全球大流行准备提供关键基础设施。通用疫苗的开发将通过确保在下一次大流行开始时有疫苗可用，从而显著增强大流行准备。然而，实现IVR中确定的高优先级里程碑将需要加强协调，并可能需要新的公私合作伙伴关系，包括行业增加投资以及政府机构和慈善组织的持续资助。
通过定义具体的障碍和差距，路线图不仅邀请当前的流感研究者产生新的解决方案，而且为跨学科创新者提供了初步方向，以应用可以推动流感疫苗研发突破的新兴工具。IVR也可以作为生成和集中必要资源的重要催化剂，以在下一次大流行袭击之前使改进的季节性流感疫苗和广泛保护性或通用流感疫苗成为现实。