ADC“引爆”2023，下一个重磅炸弹诞生地，谁在抢跑？
来源：博药 | 发布时间：2023-03-10
2023是ADC之年。作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法，ADC（抗体偶联药物）已成为最热赛道。
在硝烟弥漫的ADC“购买季”，先有默沙东曾拟以超400亿美元的价格收购Seagen。不过，因多重因素交易终止，收购失败。之后，默沙东转而数次引进科伦ADC管线，总金额超过100亿美元。后有阿斯利康以11.88亿美元总金额收获中国首款CLDN18.2ADC新药CMG901，由乐普生物负责ADC技术、康诺亚负责抗体。
而一向以并购成就“宇宙第一大药企”辉瑞似乎也开始行动了。近日，据媒体消息，辉瑞在谈判收购ADC领域的头部生物技术公司Seagen，价格可能超过300亿美元。如果交易顺利达成，将是ADC领域最大的一笔收购交易。
ADC何以“狂飙”？
由于兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，ADC近年已成为发展最快的癌症治疗方式之一。
ADC由三个核心成分组成：一个特定靶向抗体、一个称为有效载荷的细胞毒性药物以及将两者连接的连接子。这种设计就如制导导弹，我们可以把ADC药物想象成一颗子弹。其中，弹匣装满了用来消灭癌细胞的“弹药”（强大的细胞毒性药物，Cytotoxicpayload），而弹头位置，装上了能精准识别某些癌细胞的“精确制导系统”（特异性抗体，Antibody）。弹头和弹匣之间存在有“挂钩”（连接子，Linker）。所以，此组合设计可潜在地降低脱靶毒性，同时又可使用在其他全身疗法中无法忍受的高效细胞毒性药物，实现精准治疗。与单独使用抗体或小分子药物相比，ADC兼具了小分子与抗体药物的双重优势。
ADC的结构及其典型作用机制
图片来源：弗若斯特沙利文研究报告截图
ADC药物概念由来已久，最早在1900年由PaulEhrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，ADC长期停留在概念阶段。
直到2013年罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗；商品名：赫赛莱）在美国获批上市，才标志着ADC药物研发技术真正成熟并取得商业化成功。
从2019至今，行业进入快速爆发阶段，获批数量远超以往频率。随着各大药企陆续公布2022年财报，全球ADC药物市场格局也逐渐清晰。截至2022年底，全球已累计批准上市了15款ADC药物。从已披露的财报数据来看，2022年全球ADC药物市场规模已超72亿美元，同比增长31%。
表1 全球已获批ADC药物
数据来源：药智数据、企业财报等公开资料整理
据弗若斯特沙利文数据显示，ADC的全球市场规模自2017年的16亿美元快速增长至2021年的55亿美元，复合年增长率为35.9%，并预计于2021年至2030年仍将以31.2%的复合年增长率持续快速增长。中国的ADC药物市场于2020年开始增长，预期由2021年起按复合年增长率79.4%增长，于2030年将达到人民币689亿元。
随着ADC技术的进步，也将带来潜在的分子靶点和适应症范围扩大，包括自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域，以及能进入更早的治疗线，扩大到早期阶段癌症治疗，用于更多的患者群体。并且，ADC的作用机制可与其他治疗方式起协同作用，加强对肿瘤细胞的杀伤力。举例而言，结合ADC与免疫检查点抑制剂的联合疗法在临床研究中，在增强抗肿瘤疗效方面充满前景。
下一个重磅炸弹诞生地，谁在抢跑？
可以看出来，ADC未来火热程度不亚于PD-1，或更甚。但与PD-1的“卷”不同，ADC由于品种可能很多，不同的抗体是针对不同的靶点，所以针对不同的肿瘤细胞，每家企业link技术可能也不一样，疗效也可以做出区别，所以ADC的研发及市场必将比PD-1更加疯狂。
那么，全球范围内哪些企业已经率先布局了呢？
从全球ADC药物的研发历史进程来看，其大概经历过三代迭代。
其中，第一代以辉瑞Mylotarg（吉妥珠单抗）为代表，脱靶毒性高，药物效力低。Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的ADC药物。
第二代是以Adcetris（维布妥昔单抗）和Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）为代表，临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄。第三代则是以Enhertu（德曲妥珠单抗）、Besponsa（奥英妥珠单抗）、Padcev（恩诺单抗）等为代表，提高了药物的稳定性和药代动力。
迄今为止，商业化最成功的ADC产品仍是Kadcyla。据罗氏2022年财报，Kadcyla销售额为20.80亿瑞士法郎（约为21.80亿美元），稳坐全球销售额top1，但与去年同期基本持平，增速已明显放缓；以14.76亿美元销售额排名第二的则是Seagen/武田的Adcetris；第一三共/阿斯利康的明星ADC药物Enhertu凭借12.38亿美元的销售额排名第三，同比增长190.6%，成功跻身“十亿美元俱乐部”。
值得一提的是，2023年2月24日，Enhertu在中国获批用于单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。此外，第一三共还向CDE递交了Enhertu用于治疗不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者的上市申请，有望为中国HER2低表达乳腺癌患者提供新的治疗选择。随着新适应症的不断拓展及全球市场的持续渗透，Enhertu有望进一步瓜分Kadcyla的市场份额。依Enhertu目前的增长势头来看，其2023年销售额很有可能会追上Kadcyla。
放眼国内，也有许多企业率先布局了ADC赛道，也诞生了多项与大型跨国药企合作的重磅“出海”事件，侧面印证中国本土创新的强大实力。
其中以荣昌生物最为瞩目，2021年8月，荣昌生物与Seagen达成了ADC新药维迪西妥单抗的全球独家许可协议，荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额高达约26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。此交易不仅创造了我国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录，也开启了我国ADC药物出海先例。
在后续的一年里，礼新医药超10亿美元授权其ADC产品全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益；科伦药业与默沙东就7个ADC药物签订高达94.75亿美元的合作，石药集团的ADC产品以接近12亿美元出海。算上前不久的康诺亚/乐普生物与阿斯利康的11.88亿美元交易，国产ADC已有五款成功出海。
根据公开资料梳理，2023年至今创新药领域已发起了11笔Licenseout交易，而值得注意的是，这11笔交易中涉及ADC的有5笔，其中2月份的6笔交易中，ADC交易占据一半达到3笔，是占比最高的交易方向。
表2 国产ADClicenseout详情表
数量来源：药智数据、企业公告等公开资料
ADC药物也逐渐成为中国创新药出海的名片。
随着商业价值的不断验证，国内企业对ADC产品的研发热情空前高涨。传统药企巨头、生物技术公司都在纷纷布局。
据不完全统计，国内有超过50家企业布局了ADC产品，包括恒瑞医药、东曜药业、多禧生物、科伦博泰、瓴路药业、美雅珂、普方生物、荣昌生物、新理念生物、云顶新耀、宜联生物等等。处于临床阶段或IND受理阶段的ADC药物超过60款。
不过，逐渐拥挤的靶点也是国内ADC药物市场的特征之一。目前国内处于临床阶段或IND受理阶段的ADC药物约有60多款，其中多以HER2、TROP2、CLND18.2为靶点，因此未来突破“内卷”的关键在于管线差异化和自研技术能力。
MNC频频出手的背后
在各大MNC豪掷千金选择ADC的背后，除了ADC的商业化优势外，另一大因素在于当前全球TOP10药物大部分面临专利到期风险，跨国药企处在即将失去超级重磅炸弹的悬崖之处，而后续管线却青黄不接。
例如默沙东，其下一任药王继承者K药，2022年销售额虽达到了209.37亿美元，占其制药业务的半壁江山，但K药的关键专利将于2028年到期，面临专利悬崖。而目前，默沙东暂时还未找到能够弥补K药专利悬崖的产品。
再看辉瑞，虽然同时踩中新冠疫苗和新冠口服药的风口，2022年销售额超过了1000亿美元，手握大量现金，堪称最大赢家。但不可忽略，随着疫情的消退，辉瑞新冠产品未来的收入势必会下滑。而现有管线中能在未来为辉瑞填补新冠销售额下滑的产品，ADC的布局或将是下个试金石领域。
在这种情况下，跨国药企们也必须行动起来，持重金拿下颇具潜力的ADC药物，借此未雨绸缪，押注未来。