2023年11项值得关注的临床试验
来源：Nature Medicine | 发布时间：2023-01-09
摘要：近日，《Nature Medicine》上发表了一篇题为“11 clinical trials that will shape medicine in 2023”的文章，通过邀请知名研究者点评筛选了2023年值得期待的11项临床试验。
对生物医药行业来说，2022年是过山车般的一年。这一年，资本寒冬和疫情反复带来的冲击使新药开发举步维艰。但是不管大环境如何严峻，创新药开发始终在往前走。近日，《Nature Medicine》上发表了一篇题为“11 clinical trials that will shape medicine in 2023”的文章，通过邀请知名研究者点评筛选了2023年值得期待的11项临床试验。笔者在此对全文进行翻译和补充，以供参考。
2023年值得期待的11项临床试验
研究对象：艾塞那肽
适应症：帕金森病
伦敦大学学院于2020年1月启动了艾塞那肽用于改善帕金森病患者症状的III期研究（NCT04232969）。该研究是一项持续2年的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入194例患者，主要终点为运动障碍学会新版帕金森病综合评价量表（MDS-UPDRS）第3部分评分的变化。
伦敦大学学院曾于2013年6月在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上发表了艾塞那肽治疗中度帕金森病患者的II期研究结果。结果显示，接受每日2次的艾塞那肽治疗后，患者在第12个月时的MDS-UPDRS评分平均改善2.7分，优于对照组（2.2分）。
艾塞那肽是礼来开发的一款胰高血糖素样-1受体（GLP-1R）激动剂，于2005年4月在美国获批上市，用于治疗2型糖尿病。艾塞那肽的活性成分为exendin-4，后者是从毒蜥蜴Gila monster的毒液中分离得到的天然产物，其与内源性GLP-1的序列相似度高达53%。
研究对象：“地中海”饮食+营养干预
适应症：肥胖
2021年5月，Fundació Eurecat开展了一项干预性临床试验（NCT04719052），以评估“地中海”饮食和营养干预对比低脂饮食在青少年人群中的减肥以及降低心血管疾病风险的效果。该研究预计纳入240位年龄-体重百分位数≥90th且未患有任何慢性病的青少年受试者，干预组需要食用来自地中海的健康食品（混合坚果、石榴汁、鹰嘴豆等）和酵母面包，对照组则食用低脂餐（以PREDIMED研究中建议的低脂饮食建议为标准）。研究的主要终点为第4个月和第8个月BMI z-score（基于特定年龄和性别规范的BMI标准化测量值）的变化。
研究对象：lecanemab
适应症：阿尔茨海默病
lecanemab是渤健和卫材合作开发的一款人源化的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单抗，可以选择性中和并清除导致阿尔茨海默病（AD）神经病变的可溶且有毒性的Aβ聚集体。2021年9月，卫材基于IIb期BAN2401-G000-201研究的数据向FDA滚动提交lecanemab用于治疗AD的上市申请。
2022年11月，渤健和卫材在《新英格兰医学》杂志上发表了验证性III期Clarity AD研究的18个月数据。该研究共包括两部分，第一部分评估了lecanemab在AD患者中的18个月疗效和安全性，第二部分为扩展研究，将评估lecanemab在AD患者中的长期安全性和耐受性。卫材将在今年公布lecanemab的其它临床数据，并预计于今年第一季度获得FDA对lecanemab的完全批准。就在1月6日，lecanemab正式获FDA批准上市。
研究对象：mRNA-1273
适应症：新冠感染
2021年12月，南非医学研究委员会（South Africa Medical Research Council）在撒哈拉以南的8个非洲国家开展了一项II/III期临床试验（CoVPN3008研究），以评估mRNA-1273疫苗在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者或患有其他增加重症COVID-19风险的合并症的成人患者中预防COVID-19的疗效。
该研究预计于今年读出结果。研究结果将有助于揭示HIV感染者以及患有其他增加重症COVID-19风险的合并症的成人需要接种几剂疫苗；与未感染过SARS-CoV-2的成人相比，感染过SARS-CoV-2的人是否需要接种相同剂数的疫苗；初代mRNA-1273疫苗的效果是否不如新的二价疫苗mRNA-1273.214。
研究对象：mirvetuximab soravtansine
适应症：卵巢癌
2022年11月14日，基于III期SORAYA研究的结果mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere）获得FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过1-3种系统治疗方案、叶酸受体α（FRα）阳性、对铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。这是第一款获批用于治疗卵巢癌的抗体偶联药物（ADC），也是继Tisotumab vedotin之后第二款获批用于治疗妇科癌症的ADC。
为了使Elahere获得完全批准，ImmunoGen于2019年12月开展了III期MIRASOL研究以进一步评估Elahere的疗效和安全性。该研究是一项随机、开放标签的临床试验，共纳入453例患者，预计将于今年年初得到初步结果。
Elahere是一款first-in-class FRα ADC，由FRα靶向抗体、可切割linker和有效载荷美登素类似物DM4（一种有效的微管蛋白靶向药物）组成。2015年4月，Elahere获FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格。2018年6月，Elahere获FDA授予快速通道资格，用于治疗中度至高度FRα阳性铂类耐药卵巢癌患者，这些患者先前接受过1-3种系统治疗且单药化疗适合作为其下一个治疗方案。2019年12月，Elahere进入FDA加速批准途径。
2020年10月，华东医药与ImmunoGen达成协议，获得该产品在中国的开发和商业化权益，而ImmunoGen则保留该产品中国以外地区的所有权益。
研究对象：fexinidazole
适应症：昏睡病（非洲锥虫病）
被忽视疾病药物计划（DNDi）开展了一项II/III期临床试验，旨在评估fexinidazole对比美拉胂醇和苏拉明治疗罗得西亚锥虫引起的非洲锥虫病（也叫昏睡病）的疗效和安全性，预计于今年获得完整数据。fexinidazole是赛诺菲开发的一款用于治疗冈比亚锥虫引起的锥虫病的口服药物，于2021年7月在美国获批上市。
非洲锥虫病是一种由冈比亚锥虫（T. brucei gambiense）或罗得西亚锥虫（T. brucei rhodesiense）通过采采蝇叮咬传播的人畜共患寄生虫病，主要分布于撒哈拉沙漠以南非洲。患者如果不能得到有效治疗，将在数周至数月内死亡。目前，罗得西亚锥虫引起的非洲锥虫病的主要治疗药物包括苏拉明和美拉胂醇，分别用于疾病第一阶段（锥虫在皮下组织、血液和淋巴中繁殖）和第二阶段（锥虫穿过血脑屏障感染中枢神经系统）治疗。但是这两种药物的副作用较大，尤其是美拉胂醇，严重时可致死。
研究对象：CTX001
适应症：镰状细胞病
福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）在2018年11月启动了一项单剂量、开放标签、单臂的I/II/III期临床试验（CLIMB-121研究），以评估基因疗法CTX001（exagamglogene autotemcelLuigi）治疗严重镰状细胞病（SCD）患者的疗效和安全性。该研究的关键主要终点为至少连续12个月（VF12）未经历任何严重血管闭塞危象（VOC）的患者比例。
CTX001是CRISPR Therapeutics利用其专有的CRISPR-Cas9基因编辑技术平台开发的CD34阳性的人类造血干细胞和祖细胞（hHSPC），以期提高红细胞中胎儿血红蛋白（HbF）的水平。2015年10月，福泰制药与CRISPR达成战略合作以开发针对囊性纤维化和SCD的基因编辑疗法。2017年12月，福泰制药行使了CTX001的选择权，决定与CRISPR合作开发和商业化该产品。2021年4月，两家公司修改了合作协议，福泰制药将负责CTX001的全球开发、生产和商业化工作。
CTX001的工作原理（来源：福泰制药官网）
2022年6月，福泰制药公布了CLIMB-121研究的I/II期研究数据。结果显示，在接受治疗的31例严重SCD患者中，随访2.0-32.3个月期间，均未出现VOC，且患者的平均HbF（占全部Hb的比例）达40%。
CLIMB-121研究的I/II期研究数据（来源：福泰制药官网）
该研究的II/III期数据预计将于今年读出。此外，福泰制药曾在2022年9月的一篇新闻中表示，将于2023年第一季度完成CTX001的滚动上市申请。CTX有望成为第一款获批上市的CRISPR-Cas9基因编辑疗法。
研究对象：GenPHSat
适应症：肌营养不良症
肌营养不良症（MD）是一组肌肉疾病，会导致年轻人和儿童失去行走或呼吸的能力。GenPHSat是德国Charite University开发的一款基因编辑疗法，通过在体外对患者的携带突变的肌肉干细胞进行基因编辑后再将其移植至体内，由此使患者自身肌肉组织可产生正常的肌肉干细胞。肌肉干细胞是唯一可以再生肌肉的细胞。
Charite University的医学博士Simone Spuler预计将于今年7月开展一项I/II期临床试验（bASKet）以评估GenPHSat治疗MD的有效性和安全性。Simone Spuler表示，希望在该研究中看到患者没有发生任何使疾病恶化的事情，例如编码肿瘤抑制基因的基因被打开，并希望可以在研究开展几个月后就拿到第一批疗效数据。
研究对象：地高辛
适应症：转移性乳腺癌
苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）分子肿瘤学副教授Nicola Aceto的实验室专门研究肿瘤细胞的转移。该实验室发现转移主要由循环肿瘤细胞（CTC）簇驱动，这些肿瘤细胞是脱离现有肿瘤、在血液中循环然后转移的多细胞聚集体。在此之前，科学界对转移的认识为发生在单个细胞上的单次事件。
该实验室还发现，有些药物（例如地高辛）能够分离并溶解CTC簇，从而避免肿瘤细胞的转移。基于此，该实验室于2020年7月开展了一项I期临床试验（NCT03928210）以验证地高辛对乳腺癌患者CTC簇的影响。该研究预计纳入9例患者，这些患者将在每天上午10点前接受维持剂量（0.125mg和0.25mg）的地高辛。地高辛的每日剂量将根据患者的肾功能和目标血清地高辛浓度计算。
研究的主要终点为患者接受地高辛治疗后的平均CTC簇大小（以ng/mL为单位）的变化（仅统计血清地高辛水平高于0.7ng/mL的样本）。研究者将在筛选时、第0天（第一次服用后2小时）、第3天和第7天抽取患者血样用于分析平均CTC簇大小。如果患者的血清地高辛水平在第7天或第14天低于0.7ng/mL，维持治疗将持续至第21天。
研究对象：前列腺癌早期筛查手段
适应症：前列腺癌
2018年4月，Tampere University的Anssi Auvinen教授与Helsinki University Hospital合作开展了一项前列腺癌筛查随机试验（ProScreen研究）。该研究预计纳入17400位受试者，旨在评估新的三级筛查算法（前列腺特异性抗原（PSA）检查、激肽释放酶评分（4K评分）和磁共振成像（MRI））在减少不良反应并降低死亡率上的有效性。研究的主要终点为前列腺癌患者的10-15年死亡率。
传统的前列腺癌筛查手段为PSA检查，随后视检查结果进行前列腺穿刺活检，但这种方式存在一定的缺点。除了前列腺癌外，前列腺炎、尿路感染、良性前列腺肥大等疾病也会引起PSA水平升高，因此仅进行PSA筛查容易导致过度诊断进而导致过度治疗，给患者的生活质量带来负面影响。4K评分和MRI是新出现的筛查手段，已有临床试验验证其有效性，但目前尚无评估综合性筛查手段的临床证据。
研究对象：HPV疫苗
适应症：宫颈癌
2006年6月，全球首款人乳头瘤病毒（HPV）疫苗Gardasil（佳达修）在美国获批上市，距今已16年。现在大多数高收入国家的年轻女孩都有机会定期接种HPV疫苗。随着检测技术的进步，越来越多在女孩时期接种疫苗的女性有资格接受宫颈癌筛查，因此，找到最有效的筛查方法非常重要。
基于此目的，澳大利亚宫颈癌中心于2015年1月开展了一项大规模临床试验（COMPASS研究）以期在大量接种HPV疫苗的人群中进行初级HPV筛查。该研究共纳入76181位女性受试者，主要终点为宫颈上皮内瘤变3级或浸润性宫颈癌（CIN3+）的累计数。此外，该研究还将评估下一代HPV检测平台和分流检测技术，以期提高HPV检测的整体性能。