2022 ASH | 10款First-in-class新药最新数据
来源：医药魔方 | 发布时间：2022-12-05
摘要：第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日至13日召开。多家药企纷纷公布旗下产品的最新临床数据，展现了血液学领域的诸多进展。其中，不少first-in-class产品亮相，本文从中整理了10款first-in-class产品供读者参考。
第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日至13日召开。多家药企纷纷公布旗下产品的最新临床数据，展现了血液学领域的诸多进展。其中，不少first-in-class产品亮相，有出自big pharma的手笔，亦不乏biotech的精心雕琢之作。本文从中整理了10款first-in-class产品供读者参考。
强生Talquetamab：GPRC5DxCD3双抗
GPRC5D（G蛋白偶联受体C5家族亚型D）在多发性骨髓瘤上高度表达，CD3参与激活T细胞。强生的Talquetamab是一款在研的T细胞重定向的现货型双特异性抗体，通过皮下注射给药，可同时靶向多发性骨髓瘤上的GPRC5D和T细胞上的表面受体CD3。该药物已收获FDA的突破性疗法和孤儿药认定。
I/II期MonumenTAL-1研究旨在探究Talquetamab在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中的有效性与安全性，这些患者在标准治疗后出现疾病进展或不耐受。
在接受每周0.4mg/kg Talquetamab治疗的143例患者中，总缓解率达73%，其中58%为非常好的部分缓解（VGPR），29%实现完全缓解（CR）。中位缓解时间为1.2个月（范围：0.2-5.0），中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月（95%CI：6.6-20.2）。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（95%CI：5.7-9.2）。Talquetamab针对三级难治性和五类药物难治性患者的总缓解与总人群相当，分别为72%和71%。
在0.4mg/kg剂量下，Talquetamab最常见的不良反应是细胞因子释放综合征（79%）、皮肤相关不良事件（56%）、指甲疾病（52%）和味觉障碍（48%）等。4.9%的患者停药，14.7%的患者因不良事件而减少剂量。
吉利德Magrolimab：CD47单抗
肿瘤细胞通过上调CD47蛋白与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合来传递“别吃我”信号，从而逃避免疫系统的攻击。Magrolimab是吉利德于2020年3月以49亿美元现金收购肿瘤免疫疗法公司Forty Seven获得的一款靶向CD47的单克隆抗体，旨在干扰巨噬细胞上的SIRPα受体对CD47的识别，进而阻断肿瘤细胞的”别吃我”信号传递。
一项Ib期试验（NCT03248479）评估了Magrolimab+阿扎胞苷组合在急性髓系白血病（AML，n=23）或骨髓增生异常综合征(MDS，n=56）患者中的有效性与安全性。
在8例TP53突变型MDS患者中，38%的患者达到完全缓解（CR），13%的患者实现骨髓完全缓解（mCR）；43例TP53野生型MDS患者的CR和mCR分别为30%和35%。在22例TP53突变型AML患者中，59%的患者达成CR，9%为外周血细胞未完全恢复的完全缓解（Cri）或外周血细胞部分恢复的完全缓解（CRh），5%属于形态学无白血病状态（MLFS）。
值得注意的是，出于研究人员报告的可疑意外严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡，FDA曾对Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究进行部分临床暂停。
另一项Ib期试验（NCT02953509）评估了Magrolimab+利妥昔单抗+化疗联合应用在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中的有效性与安全性。中位随访11.3个月后，客观缓解率（ORR）和CR率分别为51.5%和39.4%。中位DoR和中位至缓解时间（TTR）分别为18.0个月和1.9个月。
安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件是疲劳（69.7%；≥3级：12.1%），贫血（69.7%；≥3级：60.6%）和腹泻（60.6%；≥3级：6.1%）。6.1%的患者因不良反应导致停药。
阿斯利康CAEL-101：淀粉样蛋白单抗
轻链淀粉样变性（AL）是一种罕见的、由浆细胞病变引起的系统性疾病。浆细胞异常增殖，其分泌的过量免疫球蛋白轻链错误折叠，形成不溶性淀粉样纤维，沉积在心脏等多种器官中并造成器官功能障碍。患者的存活率主要取决于心脏受累的程度。目前治疗主要靶向浆细胞以阻止淀粉样纤维的形成，但不能清除已沉积在器官中的淀粉样纤维。
CAEL-101是一款潜在的first-in-class淀粉样蛋白单抗，旨在清除AL患者器官中的淀粉样纤维。该药物最初由Caelum开发。2019年，Alexion与Caelum达成合作，共同推进CAEL-101的开发。2020年，阿斯利康斥资390亿美元收购Alexion。2021年，Alexion又收购了Caelum，阿斯利康顺势获得了CAEL-101。
一项II期开放标签的研究（NCT04304144）旨在探究CAEL-101针对25例AL患者的有效性与安全性，分别通过患者N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）和蛋白尿较基线的变化来衡量心脏和肾脏反应。
22例心脏可评估患者经CAEL-101治疗1年后，46%的患者的NT-proBNP水平较基线下降≥30%处于缓解状态， 18%的患者较基线变化±30%属于病情稳定，另有14%患者的NT-proBNP水平较基线增加≥30%出现疾病进展，剩余5例患者的数据缺失。在9例肾脏可评估患者中， 89%患者的蛋白尿较基线减少≥30%。
安全性方面，所有25例患者都经历了不良反应，多数反应为轻中度，最常见的不良反应包括恶心、便秘、疲劳、贫血和失眠等。60%的患者经历了3级及以上的不良反应。25%的患者因治疗无关的原因而停药。
诺华Iptacopan：补体因子B抑制剂
静脉注射抗C5单抗（Eculizumab或Ravulizumab）是溶血性阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （PNH）的标准疗法（SoC）。然而，多达60%的患者接受SoC 后出现临床上的残留性贫血，继发于 C3 介导的血管外溶血。
Iptacopan是一款口服选择性补体旁路B因子的抑制剂。它作用于C5末端通路的上游，不仅可防止PNH的血管内溶血，还可阻止血管外溶血。因此，Iptacopan可能具有较C5单抗疗法更好的治疗优势。基于疾病流行率和II期研究数据，Iptacopan曾获得了FDA授予的突破性疗法认定。
APPLY-PNH是一项III期随机、多中心、活性对照、开放标签试验，旨在评估每日两次口服Iptacopan单药（200mg）治疗PNH的疗效和安全性。
从两个主要终点来看，Iptacopan组有85%的患者（51/60）实现血红蛋白水平较基线增加≥2g/dL，而SoC组没有患者达成此终点（0/35）。此外，70%的Iptcopan组患者（42/60）达到≥12 g/dL血红蛋白水平，同样的，SoC组没有患者达成（0/35）。从次要终点血红蛋白水平较基线的平均变化来看，Iptcopan组为+3.59g/dL，而SoC组则为-0.04g/dL。在24周时，Iptacopan组97%的患者都无需进行红细胞输注，而SoC组无需输注的比例仅为40%（14/35）。
安全性方面，感染（Iptacopan：38.7% vs. SoC：48.6%）、头痛（16.1% vs. 2.9%）和腹泻（14.5% vs. 5.7%）是最常见的不良反应。没有患者因不良反应而停药。2例接受SoC治疗的患者发生溶血性严重不良反应，Iptacopan组没有出现此类情况。
罗氏Cevostamab：FcRH5xCD3双抗
Cevostamab是一款靶向FcRH5xCD3受体的双特异性抗体。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。Cevostamab通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，促进T细胞定向杀伤骨髓瘤细胞。
在一项正在进行的I期GO39775试验（NCT03275103）中，R/R MM患者接受了长达17个周期的每3周1次Cevostamab治疗（约1年），已证明该药物具备有效性与安全性（ASH 2021）。
在此，罗氏报告了完成17个周期Cevostamab治疗后的患者的早期反应数据。在分析的16例患者中，有10例患者实现严格意义上的完全缓解（sCR）或CR，5例患者获得VGPR，以及1例患者PR。在今年3月数据截止时，16例患者中有13例仍处于缓解期，其中8例患者在完成治疗后保持6个月及以上缓解。在16例患者中，只有3例患者在完成Cevostamab治疗后出现疾病进展。2例获得VGPR的患者的疾病进展时间分别为7.8个月和12.9个月，另1例取得PR的患者的疾病进展时间为1.3个月。
由于其作用机制，使用Cevostamab治疗可能与感染风险增加有关。有2例患者分别在最后一次用药后的1.3个月和3.8个月感染肺炎，并都已解决。
武田Modakafusp alfa：免疫靶向减毒细胞因子
Modakafusp alfa是一种免疫靶向性减毒细胞因子，由2个减弱的干扰素（IFN）α2b分子与抗CD38 IgG4单克隆抗体的Fc部分融合而成，可将IFNα2b片段递送至表达CD38的肿瘤细胞。减弱的IFNα2b分子对CD38特异性、与IFN受体结合亲和力降低，显著减少脱靶结合和毒性的可能性。
I/II期研究（NCT03215030）旨在招募既往接受过3线及以上药物治疗的R/R MM患者，对至少1种蛋白酶体抑制剂和1种免疫调节药物难治或不耐受。剂量递增期间，患者接受0.001-6mg/kg之间的10个剂量的Modakafusp静脉注射。在剂量递增过程中检测到了抗骨髓瘤反应，并确定了最大耐受剂量（MTD）为3mg/kg Q4W，扩展的队列以0.4mg/kg Q3W和1.5mg/kg Q4W作为单药启动。地塞米松是多发性骨髓瘤的标准疗法之一，可以缓解Modakafusp所引起的免疫激活，因此又设置了Modakafusp联合40mg QW地塞米松队列。
至今年4月数据截止时，共有100例患者接受了Modakafusp治疗。在接受0.4mg/kg Q3W的Modakafusp治疗的8例患者中，5例实现疾病稳定（SD），3例发生疾病进展（PD）。在接受0.4mg/kg Q3W+地塞米松治疗的3例患者中，2例SD，1例PD。
在1.5 mg/kg Q4W组中，总缓解率为43%（n=30），中位TTR为1.2个月，尚未达到中位DoR（范围：1.0-18.9个月）。中位PFS为5.7个月（95%Cl：1.2-15.9）。安全性方面，3级及以上不良反应发生率为87%，包括中性粒细胞减少（63%）、血小板减少症（47%）和淋巴细胞减少症（37%）。
在1.5mg/kg Q4W+地塞米松组中，8例患者中有1例患获得VGPR，另有1例SD。
NovalGen公司NVG-111：ROR1xCD3双抗
ROR1是一种细胞表面抗原，高表达于一系列恶性肿瘤中，而ROR1在健康成人组织中不存在或表达水平低。NVG-111是一款人源化、串联单链可变片段（scFv）、ROR1xCD3双特异性T细胞结合抗体，通过与ROR1膜近端卷曲结构域中的表位结合并重定向T细胞活性，针对ROR1+肿瘤发挥强有力的杀伤作用。
一项多中心、开放标签的I期研究旨在评估NVG-111在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的有效性和安全性，这些患者既往接受过2种及以上的系统治疗。
截至今年7月，10例患者（中位年龄60岁）入组，其中8例患者确诊CLL，2例MCL。在所有可评估的9例患者中观察到T细胞活化的证据，ORR为66%，包括2例微小残留病灶（MRD）阴性的CR并持续到治疗完成后6个月。
安全性方面，最常见的不良反应是1或2级的恶心（70%）、头痛（60%）、疲劳（50%）和血小板减少（30%）。40%的患者发生了1/2级细胞因子释放综合征。2例患者出现了3级剂量限制性毒性，其中1例为免疫效应细胞相关神经毒性综合征，另1例经历ALT和AST升高。在停用NVG-111后，这2例患者得以恢复。
Syntrix公司SX-682：CXCR1/2双重抑制剂
肿瘤分泌的趋化因子与中性粒细胞和髓源性抑制细胞（合称骨髓细胞）表面的趋化因子受体CXCR1和CXCR2结合，并将这些骨髓细胞招募到肿瘤微环境中，形成一个免疫抑制性的炎症”斗篷”，使得肿瘤逃逸适应性免疫系统的T细胞和NK细胞的杀伤作用。SX-682是一种靶向CXCR1和CXCR2的口服双重变构抑制剂。
Syntrix Pharmaceuticals正在开展SX-682治疗有疾病进展或对先前治疗不耐受的骨髓增生异常综合征（MDS）患者的I期研究（NCT04245397）。17例MDS患者接受了每日2次（BID）SX-682治疗（中位治疗线数为1）。
总缓解率呈剂量依赖性增加，从25mg时的0%增加到200mg时的50%，与观察到的临床益处一致。47%的患者（n=17）在开始SX-682治疗后骨髓原始细胞减少。200mg剂量产生最快速和深度的原始细胞减少，33%的患者（n=6）达成骨髓完全缓解（mCR），因此选择200mg BID用于剂量扩展阶段。
SX-682耐受性良好，没有达到最大耐受剂量，也没有患者因不良事件停止治疗。治疗中出现的3级以上的不良事件在200和400mg剂量组中最为常见，比如中性粒细胞减少。停药后，中性粒细胞水平恢复。
ImmunoGen公司Pivekimab sunirine：CD123 ADC
Pivekimab sunirine是一种靶向CD123的抗体药物偶联物（ADC），用于原始浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）、急性髓系白血病（AML）和其他CD123阳性的血液系统恶性肿瘤的临床开发。
Pivekimab采用ImmunoGen的新型吲哚基苯二氮卓类（IGN）有效载荷之一，该有效载荷烷基化DNA并在不交联的情况下使单链断裂，具有高效能杀伤肿瘤细胞而对正常骨髓祖细胞的毒性较低的优势。2020 年10月，FDA 授予Pivekimab突破性疗法称号，用于R/R BPDCN。
一项Ib/II期研究评估了Pivekimab联合阿扎胞苷+维奈托克治疗CD123阳性的R/R AML的患者。
在61例疗效可评估人群中，ORR为51%，复合完全缓解率（CRR）为31%。34例维奈托克初治患者的ORR和CCR分别为62%和47%，而27例维奈托克经治患者的ORR和CCR分别为37%和11%。
亚组分析可知，42例原发AML患者的ORR和CCR分别为60%和36%。在11例携带FLT3-ITD突变的AML患者中，有9例观察到响应，ORR达82%，CCR为64%。
安全性方面，最常见的不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（30%）、输液相关反应（21%）和肺炎（16%）。10%的患者因不良反应而中止了Pivekimab治疗，不过这些不良反应大多与Pivekimab无关。值得注意的是，患者30天死亡率为3%。
Nurix公司NX-2127：BTK PROTAC
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号传导的关键组分。BTK靶向抑制已被证明对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他B细胞恶性肿瘤患者有效。然而，BTK突变导致患者耐药和疾病进展，转录因子IKZF3的表达上调也可能加剧BTK抑制剂耐药。
NX-2127是一种口服新型PROTAC双功能分子，通过泛素化和蛋白酶体降解驱动靶标BTK和IKZF3的降解，有潜力克服现有的BTK抑制剂耐药问题。
I期开放标签NX-2127-001研究（NCT04830137）涵盖剂量递增（Ia）和剂量扩展（Ib）两个阶段，旨在评估NX-2127在B细胞恶性肿瘤患者的有效性和安全性。
截至今年6月，28例患者分别入组剂量水平为100mg、200mg和300mg的队列。17例CLL患者的中位治疗线数为6（范围：2-12），所有患者都接受过BTK抑制剂治疗，76.5%的患者接受过Bcl-2抑制剂维奈克拉。
第1周期的第22天时，所有患者的平均BTK降解为86%。在12例可评估反应的CLL患者中，总缓解率为33%，且随着随访时间的延长而增加（2个月时为 16.7%，4个月时为42.9%，6个月时为50%）。重要的是，BTK/BCL-2抑制剂双难治的患者和非共价BTK抑制剂治疗后出现进展的患者也呈现缓解。
安全性方面，最常见的不良反应包括疲劳、中性粒细胞计数减少和贫血等，3级及以上不良反应发生率为58%，其中治疗相关的主要为中性粒细胞计数减少（35%）。在300mg的CLL患者中观察到1例认知障碍的剂量限制性毒性。