Nature综述 | 癌症疫苗：下一个免疫治疗前沿
来源：医药魔方 | 发布时间：2022-10-25
摘要：几十年来的进展证明癌症疫苗确实可以引发全身性肿瘤消退，持久缓解和OS改善。我们正站在先驱者的肩膀上，正是他们推进了我们对免疫学的理解，并利用这种理解开发合理有效的癌症疫苗。免疫治疗领域将推向一个新的前沿，节省资源，节省时间，并最终挽救患者的生命。
疫苗是20世纪最伟大的医学进步之一，最初目的是预防传染病。但现阶段疫苗的概念已经远远超出了预防的范畴。例如，1）已有为治疗感染而设计的治疗性疫苗已进入临床试验的后期阶段，并取得了可喜的结果；2）William Coley在1910年用灭活的链球菌和沙雷氏菌注射肿瘤，Lloyd Old在1950年用类似的方法注射Calmette-Guérin芽孢杆菌（BCG），这些疫苗可以用于治疗恶性肿瘤。正是由于基础免疫学的迅速发展，使得这些用于治疗感染、恶性肿瘤的疫苗成为可能。
然而，尽管最近有一些疫苗能诱导大型肿瘤的系统性消退并延长生存期，但小规模的临床试验、边际生存效益等因素阻碍了该领域取得更大的成功。不过，像CAR-T等癌症免疫疗法一样，癌症疫苗也同样有望获得成功，虽然目前临床进展有限，但明确的理论基础和可信的临床前数据，可用于进一步开发。
癌症疫苗的历史一直是值得关注的主题，其中最受关注的是引入的抗原的物理结构，包括：整个肿瘤、肿瘤细胞、蛋白质、多肽（长肽或短肽）、RNA或DNA（直接或通过病毒递送）；以及引入抗原的佐剂，包括：载体蛋白、细胞（例如树突状细胞）、蛋白质（例如CD40配体）或化学物质（例如油水乳剂和Toll样受体激动剂）。
这里根据下列依据对目前的癌症疫苗进行了不同的分类：
（1）已知的肿瘤特异性免疫原性抗原；
（2）哪些患者的肿瘤表达这些抗原；
（3）抗原如何与抗原呈递细胞（APC）共定位。
如下图所示，疫苗可以包含预定义（已知）或匿名（未知）抗原：前者包括预定义的共享抗原（在许多患者肿瘤中表达）或预定义的个性化抗原（专门为每个患者确定）；后者可以在体外（实验室）或原位（肿瘤部位）装载在APC上。
图1. 癌症疫苗类型
预定义抗原
预定义的共享抗原疫苗
预定义的抗原可以根据患者的表达频率进一步分类。共享抗原是在足够比例的患者中表达的抗原，使得疫苗学家可以使用标准测试靶向这些患者群体（通常在肿瘤类型的患者亚群中），共享抗原疫苗可以同时靶向肿瘤特异性抗原 (TSA)和肿瘤相关抗原 (TAA)。共享抗原疫苗可用作现货型疗法，与个性化疫苗相比资源密集度和耗时更少。
表1. 部分预定义共享抗原癌症疫苗试验和结果
预定义的个性化抗原疫苗
个性化抗原是接种疫苗的患者所独有的。个性化抗原疫苗与现代高通量基因测序时代一起发展，通常由TSA新表位组成。靶向个体化抗原可实现高度特异性，并释放T细胞，避开胸腺阴性选择，并且与检查点阻断联合使用，可在有应答的患者中增强广泛的T细胞反应性。
表2. 部分预定义的个性化抗原癌症疫苗试验和结果
离体或原位匿名抗原
匿名抗原可以根据其方法和APC装载位置进行分类，而不是根据其抗原的身份进行分类。匿名抗原体外疫苗是从切除的肿瘤细胞中提取的，这些肿瘤细胞被裂解并传递到自体APCs中。匿名抗原原位疫苗依赖于内源性APC，诱导其在肿瘤部位或附近吸收抗原，可能在治疗诱导的免疫原性细胞死亡之后。与预定义抗原疫苗相反，匿名抗原疫苗可能包含更多的抗原，甚至包括新的抗原类型，如肽融合表位和转录后产生的表位。
离体匿名抗原疫苗，APC共定位
离体匿名抗原疫苗需要提取肿瘤细胞（切除活检），将原始组织处理成更具抗原性的形式，并与APC共定位。注射的肿瘤细胞可以被APC摄取并将其抗原提呈，或者肿瘤细胞本身可以将其抗原提呈给T细胞。该方法的定义性特征是抗原的体外分离和与APC的共定位。
表3. 匿名离体工程癌症疫苗试验和结果
原位匿名抗原疫苗，APC共定位
原位匿名抗原疫苗在概念上与离体疫苗相似，避免了为每例患者开发符合GMP的定制疗法。虽然目前已有多种类型的原位疫苗，但它们的有效使用需要诱导APC募集和肿瘤抗原的负载和活化，从而使APC能够有效地交叉启动肿瘤反应性T细胞。原位疫苗接种既具有提供全谱肿瘤抗原的免疫学益处，又具有现成方法的实用性。许多类型的瘤内注射药物，包括病毒、PRR激动剂和其他免疫刺激剂，如果它们能诱导全身抗肿瘤免疫应答或疫苗效应，则可能是有效的原位疫苗。这些治疗类型的重大进展在很大程度上是由于对APC呈递肿瘤抗原的理解不断加深。
表4. 匿名原位装载癌症疫苗试验和结果
总结
尽管50年的癌症疫苗研究产生了很多失败，但与过去几十年相比，现在有了更大的成功可能性，因为现在已经明确了：（1）T细胞可以治疗（或治愈）癌症患者，正如CAR-T细胞和双特异性T细胞接合器那样;（2）患者的内源性T细胞可针对自身的TAA，这与肿瘤消退有关，正如在检查点阻断治疗中观察到的那样;（3）内源性T细胞的启动需要最佳的抗原呈递（例如cDC1细胞）。
几十年来的进展证明癌症疫苗确实可以引发全身性肿瘤消退，持久缓解和OS改善。我们正站在先驱者的肩膀上，正是他们推进了我们对免疫学的理解，并利用这种理解开发合理有效的癌症疫苗。免疫治疗领域将推向一个新的前沿，节省资源，节省时间，并最终挽救患者的生命。
注：文中图表均来自Nature Cancer官网