罕见药品的市场独占权及其法律限制

来源：法律安全管理总部 | 发布时间：2022-10-25

前言 什么是罕见病

2014 年风靡全球的冰桶挑战赛让人们认识了“渐冻症”这种罕见病，而这只是全球预估的 7000 种罕见病中的一种。罕见病 (rare diseases) 是国际公认的概念，指仅在极少数人身上发生的稀罕病症，所以也被称为孤儿病。

• 世界卫生组织将罕见疾病定义为“罹病人数占总人口0.65‰-1‰之间的疾病或病变。”
• 中国全国罕见病学术团体及相关专家牵头拟定的《中国罕见病定义研究报告2021》倡导性地将罕见病定义为新生儿发病率小于1/1万，患病率小于1/1万、患病人数小于14万的疾病。

根据国家卫健委数据显示，我国各类罕见病患者已达到约2000万人。但罕见病药品一直面临两大难题：药品少、药品贵。因为罕见，所以需求量少、研发难度大，企业不愿投入罕见病药品研发生产；愿意投入且成功生产的企业则需要通过高价来收回成本。这两个问题密切相关、因果相承，需要国家从立法等方面来支持解决。

1. 罕见病药品的立法保障

1.1 供应保障：增加罕见病药品供应

美国是世界上第一个对罕见病药品研发与生产进行立法鼓励的国家。1983年美国颁布孤儿药法案（the Orphan Drug Act, ODA），1992年美国食品和药品管理局（FDA）颁布了孤儿药法案的实施条例（Orphan Drug Regulations）。此后，新加坡、日本、韩国、澳大利亚、欧盟等也均颁布了孤儿药相关立法，各国致力于通过给企业提供财政补贴、税收抵免、快速审批等措施激励孤儿药的研发、生产。

从激励手段来看，可以分为事前激励和事后激励。

（1）事前激励

一是临床试验和研究资助。主要形式是政府与研发企业签订赠与合同，政府支付罕见病药物及医疗企业开发相关的临床试验费用，以及后续的部分税收抵免。

二是快速审批。例如欧盟规定欧洲药品管理局（EMA）下设的孤儿药品委员会（COMP）必须在收到有效材料后90天内发表意见，EMA将COMP的意见转发欧盟委员会后，后者应在30天内通过决定。我国《药品管理法》第96条规定，“国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批。”《药品注册管理办法》第70条则进一步明确“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十日”。

（2）事后激励：市场独占权

事后激励最重要的一项措施便是“市场独占权”——它赋予孤儿药生产者一定时期内的市场排他地位，在此期间，监管部门不会再审批治疗同种罕见病的其他药品上市，除非符合某些法定的例外条件。

对药企来说，市场独占权是最重要和最有力的激励措施，它能够确保企业在较长一段时期内获得稳定回报。可以说，市场独占权制度是孤儿药立法中的巨大创造，它对促进孤儿药的研发与生产发挥了极大作用。

由于我国当前罕见病患者数量已十分巨大，国家也日益重视罕见病救治，在罕见病药品立法中引入市场独占权制度已成为各界共识。2022年5月9日，国家药监局公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》首次提及了市场独占权制度，即“对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过 7 年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市”。

美国同样赋予生产企业长达7年的市场独占期，日本药事法、欧盟第141/2000号条例则将该权利规定为10年。

1.2 社会保障：降低罕见病患者负担

我国2019年和2020年两次医保谈判，共有14款罕见病药物成功进入医保目录。2021年医保谈判又将7种罕见病药品被纳入基本医疗保险药品目录，包括治疗罕见病“脊髓性肌萎缩症”（SMA）的诺西那生钠注射液，其进入我国市场时曾属于每支近70万元的天价药，最终药品成交价从每支53,680元降到了33,000元。

之所以将罕见病药品纳入医保范畴，是因为罕见病患者的大部分用药成本就可由国家医保基金承担，从而降低罕见病患者的经济负担。

2. 市场独占权的激励作用

2.1 有利于提高企业的积极性

美国自1983年孤儿药法案颁布以来，截至2022年7月底，已受理企业的 6204个孤儿药申请，其中1078个得到了批准。近五年来更是都有近100个药品通过审批孤儿药也为企业带来了丰厚的利润回报，有学者估算，在美国，额外6个月的市场独占权可以轻松给企业带来10亿美元的增收。

2.2 与专利制度互为补充

市场独占权可与专利制度一道，为企业提供全面、有力、系统的保护。

首先，对于尚未申请专利的罕见病药品，市场独占权可以先行提供必要保护，意味着生产企业未必只能依靠专利制度获取保护。其次，基于各种原因，很多罕见病的潜在疗法不具有可专利性，比如一些疗法依赖的化合物在不同药物的研究过程中被发现，或者其潜在用途在各类出版物中被讨论过，从而失去新颖性条件，这时市场独占权可提供兜底保护。再次，从保护对象上，市场独占权保护的是药品的使用而不是特定结构或化合物，可以认为其提供了比专利范围更大、力度更强的保护。最后，考虑到很多企业在研发早中期就申请并获得专利，药品上市前有效专利期已被占用较长时间，专利保护期临近到期时，市场独占权可以提供延长保护。

3. 市场独占权的不当使用

法律赋予企业市场独占权，是对其研发和生产罕见病药品的补偿，底层价值判断是罕见病药品的研发和生产很难在合理预期内收回投资，但越来越多的实践表明，有些罕见病药品的利润远超人们的想象。此外，实践中也常见市场独占权被滥用的情形。

3.1 限制孤儿药市场的竞争

市场独占权无异于一种法定垄断，对单一企业的激励从某种意义上可能限制孤儿药市场的竞争，从而导致孤儿药的超高定价和赢者通吃的问题，这与孤儿药的立法初衷和预期相悖。

（1）超高定价

没有竞争压力会导致罕见病药品的超高定价，使得罕见病患者无法承受高昂的用药成本。

• 美国KV制药公司根据孤儿药法案获得7年市场独占权后，将其预防早产的药物Makena@的价格确定为仿制药的大约75倍，引起公众愤怒。该药的临床试验还使用了政府资助。
• 用于治疗先天性或获得性全身脂肪营养不良罕见病的Myalept标价为每月71306美元，是美国药品市场上最昂贵的药物之一。
• 2017年美国最畅销的孤儿药是Revlimid，销售额50亿美元，其生产商Celgene从每位患者身上赚取超过18.4万美元。
• 据EvaluatePharma预测，2024年全球孤儿药销售额预计增加至2170亿美元，占全球处方药销售额的1/5。

（2）赢者通吃

从企业角度，如果两家企业同时进行孤儿药的研发，先申请到孤儿药资格的企业“通吃”，另一家企业尽管付出了昂贵的代价，但至少会被淘汰出局7年。

从患者角度，一种孤儿药获得市场独占权后，竞争对手就不会继续投入研发资源，导致第一个孤儿药在独占期内构成目标人群最主要甚至唯一的治疗方法，限制或排除了患者获取其他潜在更好或更便宜的治疗方法的可能性。

3.2 不当申请引发激励过度

（1）抢先申请

例如市场已有治疗罕见病的药品A，但没获得孤儿药身份，其他企业研发出同类药品B并被认定为孤儿药。

（2）“切香肠”式申请

企业可能会用类似“切香肠”的方式设法多次获取市场独占权。

一种情形是，就已经上市的普通药品申请孤儿药身份。例如美国FDA 2002年批准Abbvie公司的Humira治疗类风湿性关节炎，但在3年后该公司又申请该药用于治疗小儿类风湿性关节炎并在 2008年获批，之后该药又被批准用于另外四种罕见病的治疗，使得Humira市场独占权被延长至 2023年。实际上，Humira在第一次获得孤儿药身份时就已经是世界上最畅销的药物之一，客观来看并不需要孤儿药法案提供各种倾斜保护。

另一种情形是，就同一种药品可适用于不同罕见病或同一罕见病的不同适应症而进行多次申请。一种疾病随时间推移可能发展为多种不同亚型，包括从普通病演化为罕见病，从一种罕见病演化为另一种罕见病。企业将较大的疾病细分为较小的亚组，就可以不断获得或延长其市场独占权。FDA孤儿药实施条例将孤儿药的独占性保护限于所指定的罕见病或部分适应症，因此企业可就同一种药品可适用于不同罕见病或同一罕见病的不同适应症而进行多次申请。例如Sigma-Tau Pharmaceuticals公司对Carnitor拥有的市场独占权持续了20多年。

3.3 追求孤儿药的标签外使用

标签外使用是所有药品的共性问题。药品的特定用途必须写在药品标签上，但医学界普遍接受医生有标签外开药的权利。但是，孤儿药的特殊性在于，这些药品获得孤儿药身份后价格往往较贵，标签外使用会为制药企业创造大量不应有的利润。例如，在欧洲，在20种最畅销的孤儿药中，有11种亦被指定用于治疗癌症。

4. 市场独占权的法律限制

美国学者认为孤儿药法案是一项“善意立法”，但却是“有严重缺陷的制度”。2016年欧盟理事会发布的报告中也指出，这项特别立法中的激励措施必须与鼓励创新、让患者获得具有更高治疗价值的创新药物的目标相称，避免造成可能鼓励某些制造商不适当市场行为、阻碍新药或仿制药出现的情况。

我国孤儿药产业和立法都还处于起步阶段，可以参考、对比其他法域的限制措施并对我国的立法和政策趋势作出合理预期。

4.1 适度干预孤儿药的市场价格

欧洲主要采用三种价格控制形式：第一，欧盟成员国相互协商孤儿药价格。孤儿药已获上市许可的成员国，将其价格报告给提出请求的其他成员国，供后者参考。第二，英国采用利润控制法。政府通过限制孤儿药的最高利润水平，从而达到控制孤儿药价格的目的。第三，控制第三方（如保险公司或购买者）在孤儿药上的支出。这一控制主要是设定报销限额——药物能否报销及报销程度最终会影响药价。

对于我国来讲，除麻醉药品和第一类精神药品等特殊药品外，目前对绝大多数药品的价格实行市场调节价。但从我国自然垄断行业的监管经验来看，很有可能采取赋予垄断地位但收回定价权的思路，将孤儿药纳入政府定价或政府指导价。

4.2 合理确定罕见病的认定标准

美国孤儿药法案和欧盟第141/2000号条例均从两个方面来确立罕见病的标准。一是流行性标准，美国规定为影响不到20万人，欧盟是患病率万分之五以内。二是投资回报不足标准，即患病人数虽然超过流行性标准，但如果没有激励措施，药物成本无法在合理预期内通过销售收回。

我国虽尚无罕见病的法律意义上的认定标准，但从全国罕见病学术团体及相关专家牵头拟定的《中国罕见病定义研究报告2021》所提出的定义来看，我国仅从流行性方面确立，而没有提及投资回报问题。对此国内学者表示赞同，主要理由是，首先，药品的投资回报不足与其是否可治疗罕见病没有必然关系；其次，投资回报不足标准可能引发信息不对称（“黑匣子”现象）；最后，投资回报不足缺乏明确的判断标准，具有极大的不确定性。

实际上，欧美立法机关也注意到了投资回报不足标准存在的问题，并通过立法予以修正。欧盟第847/2000号条例规定，企业依据投资回报不足标准申请孤儿药资格认定时，应提供有助于审批机构判断的各种适当文件，包括申请人过去发生的以及预计在药品授权的前10年内发生的所有生产和营销成本及理由；在授权后的前10年内，在欧盟销售该药品的预期收入和理由。美国则拟引入孤儿药独占性公平法案（Fairness in Orphan Drug Exclusivity Act)，规定如果企业不能证明在合理预期下，药品上市后12年内从销售中无法收回开发和制造成本，则FDA不得就该药品授予、承认或适用排他性批准或许可。

4.3 避免孤儿药的不当申请

（1）针对抢先申请行为：如已有在先药品，需证明具有“临床优势”

2014年，美国Depomed公司制造了一种药品Gralise用于治疗罕见病“带状孢疹后神经痛”（PHN），其向FDA申请孤儿药资格，因FDA已批准辉瑞公司生产的Neurontin（不具有孤儿药身份）可用于治疗，并认为两药的活性成分都是加巴喷丁，因此Depomed需证明Gralise相比 Neurontin具有临床优势才能获得孤儿药资格。Depomed因此将FDA诉至法院，法院基于法案没有相关要求而拒绝接纳FDA意见，同时建议FDA将“临床优势”标准写入监管法规。此后，2017年国会通过关于对FDA重新授权的2017年法案（FDARA），“临床优势”标准被正式写入法案。2020年FDA修改其孤儿药实施条例并明确规定，如果市场上已存在治疗同种罕见病的药品，申请人必须提交医学上的合理证据表明其药品具有临床优势，否则FDA将拒绝授予。

欧盟则是在第141/2000号条例第3条规定，申请孤儿药资格时，申请人要证明欧盟境内不存在已获得批准的有关诊断、预防或治疗该罕见病的令人满意的方法，或者如果存在此类方法，则申请人的药品对罕见病患者有显著益处。这里的“显著益处”，在欧盟第847/2000号条例中直接被称为“临床优势”。

（2）针对“切香肠”问题

有学者建议，将治疗普通病的药品转换成孤儿药进行申请的，可不赋予市场独占权；而将治疗一种罕见病的孤儿药申请为治疗另一种罕见病的孤儿药，则要查明申请人是否明知已授权孤儿药具有治疗第二种罕见病用途而一开始隐瞒或误导，如是则可以拒绝第二次授权。亦有观点指出，可以设置市场独占权的最长时限，例如累计不超过 14 年。

4.4 适时调整市场独占权的保护内容

调整市场独占权的保护内容，一般从保护期间“加速到期”和允许部分例外两个角度入手。

（1）保护期间“加速到期”的触发条件

• 孤儿药销售额达到一定阈值。当一种孤儿药在市场独占期届满之前就已经获得了大量的销售额并收回投资成本，就可以适当减少其市场独占权的保护期间。例如欧盟141/2000号条例第8（2）规定，如果在第5年结束时，现有证据表明，该药品的盈利能力已不足以证明维持市场独占权是合理的，则10年的市场独占期间可以缩短至6年。
• 罕见病患者人数超过法定标准。
• 孤儿药的标签外使用使得企业获得足够利润。

（2）市场独占权的例外情形

美国孤儿药法案规定了两种例外，分别是孤儿药数量不够和权利人书面同意他人新药上市。欧盟则在141/2000号条例第8（3）条增加规定，第二种药品虽然与已授权的孤儿药相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势。欧盟规定能为更好的创新药上市提供空间，在保护孤儿药企业利益的同时，亦维护患者利益和医药行业的健康发展。

结语

综上可见，制定专门立法是解决罕见病药品供应不足的重要手段，欧美孤儿药产业的迅速发展得益于专门法的支持。特别体现为美国孤儿药法案和欧盟孤儿药条例提供的激励制度，尤其是赋予孤儿药企业一定时期的市场独占权。市场独占权激励了医药企业更多地投入研发、生产孤儿药，我国也拟在药品管理法实施条例中引入市场独占权制度。

同时，参考美国市场独占权制度在实践中所引发的种种不当使用，进而产生激励过度的问题，违背了法律赋予企业市场独占权的立法初衷和预期。我国在引入市场独占权制度的同时，可能在初期就考虑防止市场独占权的滥用。可能的措施包括，一是合理确定孤儿药的认定标准，建立孤儿药的价格控制机制，防止超高定价的出现；二是赋予监管机构对市场独占权进行调整、限制的权力，包括限制重复授权、累积授权，并允许基于市场情况变化适时缩短保护期间和允许部分例外情况的出现。