A physical wiring diagram for the human immune system
来源：Nature | 发布时间：2022-08-10
Abstract
The human immune system is composed of a distributed network of cells circulating throughout the body, which must dynamically form physical associations and communicate using interactions between their cell-surface proteomes1. Despite their therapeutic potential2, our map of these surface interactions remains incomplete3,4. Here, using a high-throughput surface receptor screening method, we systematically mapped the direct protein interactions across a recombinant library that encompasses most of the surface proteins that are detectable on human leukocytes. We independently validated and determined the biophysical parameters of each novel interaction, resulting in a high-confidence and quantitative view of the receptor wiring that connects human immune cells. By integrating our interactome with expression data, we identified trends in the dynamics of immune interactions and constructed a reductionist mathematical model that predicts cellular connectivity from basic principles. We also developed an interactive multi-tissue single-cell atlas that infers immune interactions throughout the body, revealing potential functional contexts for new interactions and hubs in multicellular networks. Finally, we combined targeted protein stimulation of human leukocytes with multiplex high-content microscopy to link our receptor interactions to functional roles, in terms of both modulating immune responses and maintaining normal patterns of intercellular associations. Together, our work provides a systematic perspective on the intercellular wiring of the human immune system that extends from systems-level principles of immune cell connectivity down to mechanistic characterization of individual receptors, which could offer opportunities for therapeutic intervention.
人体免疫系统由在全身循环的细胞分布网络组成，这些细胞必须动态地形成物理关联，并利用其细胞表面蛋白质组之间的相互作用进行通信。尽管它们具有治疗潜力，但这些表面相互作用的图谱，或者说体内所有不同类型免疫细胞之间的受体连接图谱仍然不完整。
8月3日，发表在Nature上的一篇论文报道了来自桑格研究所和苏黎世联邦理工学院等机构科学家的最新研究成果：使用高通量表面受体筛选方法，系统地绘制了跨重组文库的直接蛋白质相互作用，该文库包含了人类白细胞上可检测到的大多数表面蛋白质。
作者表示，这是首个系统绘制和建模单个受体分子通过物理定律的集体行为如何在循环免疫系统这样大的范围内解释和预测细胞连接性的研究之一。此成果可能有助于开发新的免疫疗法，以治疗癌症、传染病和其他免疫反应发挥作用的疾病。
来源：Nature
免疫系统是由专门的细胞组成的，其中一些细胞单独在身体中穿行，扫描受伤或疾病的迹象。一旦这些细胞发现了威胁，它们就需要将信息传递给其他细胞，以便产生有效的免疫反应。这种细胞到细胞的信号传递的一种方式是通过细胞表面的蛋白质与其他细胞表面匹配的受体蛋白质结合。不同的细胞表面蛋白将免疫细胞组织成相互连接的细胞群落，通过物理相互作用将细胞连接起来，既起到信号交流的作用，又起到结构粘附的作用。
免疫疗法已经显示出治疗疾病的巨大潜力，尤其是针对某些癌症。然而，这些仅适用于某些患者群体和特定条件。如果研究人员要开发新的有效免疫疗法来增强免疫系统对抗疾病的能力，那么深入了解免疫细胞之间的相互作用以及这种交流如何融入人体至关重要。
免疫受体连接图可以帮助解释为什么免疫疗法有时只对一部分患者有效，并为设计未来的免疫疗法提供新的目标，这些免疫疗法可能对目前无法从这类治疗中受益的患者有效。
为了生成免疫细胞蛋白相互作用图，研究人员分离并研究了一组近乎完整的表面蛋白，这些表面蛋白将免疫细胞物理连接在一起。使用可扩展阵列多价细胞外相互作用筛选(SAVEXIS)的方法，同时解决了以前方法的几个关键限制，使得在消耗微量蛋白质的同时筛选数十万种相互作用成为可能。再通过使用计算和数学分析创建一张图谱，显示了免疫细胞之间发生的每次对话的细胞类型、信使和相对速度。
值得一提的是，虽然该研究中的文库使用循环免疫细胞作为来源，但免疫系统跨越了人体各种器官，每一个器官都可能是理解相互作用的生物学作用的关键。因此，作者试图通过创建一个交互式图谱来将网络相互作用放到相关背景中去分析，该图谱显示了这些受体和配体对在人类组织的单细胞表达数据集中被检测到的位置（下图）。这一综合图谱可通过以下链接访问：
/www.sanger.ac.uk/tool/immune-interaction/immune-interaction
人体不同组织的免疫系统单细胞分辨率图谱（来源：Nature）
创建免疫系统的详细图谱需要多年的技术进步来解决这种规模的问题。每个免疫细胞上可能有数百种不同的表面蛋白和受体，而涉及这些蛋白的相互作用通常非常短暂，因此必须发明专门的方法来组装准确的图谱。
该团队描述的交互式多组织单细胞图谱，推断了整个身体的免疫相互作用，揭示了多细胞网络中新相互作用和枢纽的潜在功能环境。有了这张图谱，就可以看到不同疾病对整个免疫系统的影响，并研究与免疫细胞表面不同蛋白质结合的新疗法。