摘要：在免疫治疗面临T细胞疗法应答率低、实体瘤疗效不佳等瓶颈的背景下，MCE（髓系细胞衔接器）因其独特机制成为新的研发热点。MCE通过激活在肿瘤微环境中高度富集的髓系细胞（如巨噬细胞）来杀伤靶细胞，不仅能有效应对实体瘤，还能降低细胞因子风暴风险，并在自身免疫疾病中实现深度治疗。近期，GSK、诺华、赛诺菲等跨国大药企纷纷通过与合作，重金布局泽安生物、科望医药和Dren Bio等拥有核心技术的公司，推动了MCE领域的发展。然而，该技术仍处于早期阶段，面临特异性、稳定性和生产工艺等挑战。与此同时，NK细胞衔接器（NKCE）作为另一新兴路径也受到关注。总体而言，以MCE为代表的新一代免疫细胞衔接器，为突破当前免疫治疗局限提供了充满潜力的新方向。
在近两年的创新药出海潮里，TCE（T细胞衔接器）是不可忽视的存在。这一激活T细胞的新型免疫疗法，在给药便利性、患者可及性和成本控制上皆更具优势。而其独特的作用机制，更为攻克传统疗法难题带来新可能，成为吸引MNC们的关键。
TCE之外，与之结构相似的MCE（髓系细胞衔接器），正在来到台前，成为大药企们追逐的下一个免疫治疗风口。近日，GSK与泽安生物的合作，再次印证了这一趋势。
一、GSK重金入局，MCE为何成为免疫新宠？
近日，GSK与国内免疫疗法技术公司泽安生物（LTZ Therapeutics）达成协议，将共同推进最多4款MCE管线，针对血液恶性肿瘤以及实体瘤。根据协议，泽安生物将获得5000万美元预付款，以及里程碑付款等。
泽安生物成立于2022年，短短三年间，已获得四轮融资，累计募资约9000万美元。公司核心技术平台为Myeloid Engager Platform，目前该公司已基于MCE平台建立三条早期肿瘤管线。其核心产品LTZ-301的临床试验申请在今年2月获FDA默示许可，拟治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）。
今年7月，泽安生物还与礼来达成合作，针对选定靶点开发新型MCE药物，用于自身免疫性疾病的治疗。
MNC为何纷纷将MCE做为免疫治疗新宠？
一切还要从免疫疗法的局限性说起。近年来，无论是免疫检查点抑制剂还是CAR-T疗法，亦或是TCE等，它们普遍面临应答率低、耐药普遍等挑战，尤其在治疗实体瘤方面。与这些依靠T细胞起作用的免疫疗法不同，MCE通过激活髓系细胞来实现对靶细胞的杀伤（如吞噬作用）。
研究表明，在肿瘤微环境中，髓系细胞（特别是巨噬细胞）高度富集，即使在末线患者的肿瘤微环境中，髓系细胞上激动性受体的表达依然充足、稳定，这为药物分子提供了丰富的武器。同时，除了肿瘤，髓系细胞还在自身免疫性疾病中大量富集。
MCE一端连接髓系细胞表面的特定受体，另一端连接靶细胞（如肿瘤细胞）表面的抗原，从而激活髓系细胞对靶细胞的杀伤作用。由于在肿瘤微环境中，巨噬细胞等髓系细胞数量丰富，同时MCE刺激髓系细胞释放最低限度的细胞因子和趋化因子——能够大大降低细胞因子风暴的风险，同时维持持久的抗肿瘤免疫应答及免疫记忆形成，对“冷肿瘤”同样有效。不仅如此，MCE还能够在自免疾病中实现对B细胞更彻底、更持久的深度清除。
种种优势，使得MCE有望补足现有免疫疗法的缺陷，成为MNC热捧的对象。
二、管线极度稀缺，距离落地尚远
目前，全球范围内布局MCE的药企非常有限。国内除了泽安生物外，还有近期刚刚向港交所递表的科望医药。
科望医药具有以MCE为核心的系统化平台能力，通过BiME平台（巨噬细胞衔接器）专注重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM），通过双重靶向激活巨噬细胞功能，兼顾抗肿瘤效应与自免领域病理性B细胞清除，安全性和活性优于传统T细胞疗法。公司进展最快的管线是 ES019（SIRPα/PD-L1），拟开发用于实体瘤治疗。2023年，科望医药与安斯泰来就BiME平台及ES019达成合作协议，总金额超 17 亿美元。
在海外，Dren Bio是MCE赛道领先玩家。公司的核心技术是利用Dectin-1/TAA（树突状细胞相关性 C 型植物凝集素-1） 双抗识别肿瘤细胞并激活巨噬细胞进而吞噬肿瘤细胞，而被吞噬的肿瘤细胞产生新抗原经过递呈激活适应性免疫应答从而进一步杀伤肿瘤细胞。
公司核心产品DR-0201通过靶向B细胞和髓系细胞，具有B细胞深度清除的潜力，是全球首个靶向CD20的MCE产品。在难治性红斑狼疮患者中观察到18个月无治疗缓解期。
2021年，辉瑞与Dren Bio达成协议，将利用Dren Bio的MCE技术平台开发多个治疗性抗体药物，总金额达10.25 亿美元。2024年，诺华以高达 30 亿美元的潜在总额引进 Dren bio多款髓系细胞双抗候选药物。2025年3月，赛诺菲与Dren Bio 达成协议，以 6 亿美元首付款获得了后者在研管线DR-0201。
以上几家公司凭借独有的技术平台，成为MCE赛道稀缺玩家。目前，这一技术仍处于早期探索阶段，仍面临多种挑战，例如如何确保髓系细胞激活域的高度特异性，避免在正常组织中激活髓系细胞引发自身免疫反应等。针对这一难题，条件性激活、局部给药、调控结合亲和力是主要优化策略。
其次，如何确保被MCE“策反”（“重编程”）的髓系细胞表型稳定，不被肿瘤再次“驯化”，需要进一步深入理解其生物学机制。最后，MCE的生产、纯化、稳定性及药代动力学特性比单抗更为复杂，对工艺开发要求更高。
总之，以GSK、诺华为首的大药企入局，为MCE的开发注入了更多热情，未来值得期待。
三、其他免疫细胞衔接器的开发
在肿瘤免疫治疗的宏大叙事中，T细胞始终是聚光灯下的主角。随着免疫治疗进入“后PD-1时代”，药企们开始寻找下一个黄金赛道。TCE/MCE之外，NK 细胞衔接器（NKCE）这一技术路径也在崭露头角。该技术通过招募和激活自然杀伤（NK）细胞来杀伤肿瘤细胞。具体来说，NKCE一端通过CD16、NKp46、NKG2D等“抓牢”NK细胞，另一端通过CD19、BCMA、HER2等“锁定”肿瘤细胞，通过强力激活NK细胞，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
作为先天免疫细胞，NK激活无需抗原预处理，不会导致广泛的T细胞激活和严重细胞因子风暴。
在NKCE赛道，海外药企进度靠前，不仅有Affimed、Dragonfly Therapeutics、GT Biopharma等Biotech，还有赛诺菲、BMS等巨头。
其中赛诺菲布局较为广泛。通过与Affimed合作，获得其四价双特异性 NKCE ——AFM13（CD16a/CD30），目前处于II期临床，拟开发治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
赛诺菲还开发了靶向NKp46/CD16/CD123的三特异性抗体 SAR443579，以及靶向NKp46/CD16/BCMA三特异性抗体SAR445514，这两款NK细胞衔接器均处于临床探索中。此外，赛诺菲还通过收购Kiadis，获得了其NK细胞平台，旨在探索与NKCE的联用。
BMS在面临王牌产品纳武利尤单抗（Opdivo）增长压力的背景下，也在积极布局NKCE等新兴免疫疗法，并将NKCE视为其“IO 2.0”战略的关键组成部分。公司通过与Dragonfly Therapeutics的40亿美元天价合作，获得后者TriNKET平台下多个靶向实体瘤的NKCE项目的独家授权，快速切入实体瘤NKCE技术赛道，巩固其在肿瘤免疫治疗领域的龙头地位。
总而言之，最近10年来，免疫疗法一跃成为肿瘤主流治疗手段之一，但其局限性也很明显：一方面，在开发过程中，一系列新的免疫检查点抑制剂（ICI）虽取得惊艳的动物模型数据，但在人类免疫系统中临床转化率和成药性却在低位徘徊；另一方面，即使成药，在临床实践中，这些ICI普遍面临低应答率、高耐药性等挑战，尤其在实体瘤治疗方面。究其原因，T细胞浸润不足、肿瘤免疫抑制微环境是关键因素。如今，以MCE为代表的新一代免疫细胞衔接器具有补足这些局限性的潜力，这种先天免疫细胞衔接器的开发，为实体瘤和自免疾病提供了一种新的替代方案，无论是临床疗效还是市场潜力，都值得期待。