美国FDA要求CAR-T细胞进行随机对照试验，提高门槛

来源：新药说 | 发布时间：2025-12-31

摘要：美国 FDA 生物制品评估与研究中心（CBER）主任在《美国医学会杂志》（JAMA）撰文宣布，将随机对照试验（RCTs）定为未来 CAR-T 疗法审批标准（标志着门槛提升），此前美国市售的 7 种 CAR-T 疗法均基于单臂试验 “高而持久反应率” 获批，且 FDA 曾于当年 6 月取消医疗机构提供该疗法的特殊认证要求；新框架明确首次申请批准的新型 CAR-T 需以总生存期（OS）或时间至事件为主要终点开展 RCTs（对照组含标准治疗方案），单臂试验数据可支持加速批准但需 RCT 确认临床益处，同时 FDA 对特殊情况（如一站式试验、生物标志物替代终点、罕见癌 / 晚期患者单臂试验、儿童产品）保留监管灵活性，且已有获批 CAR-T 的后续 RCTs 验证了其疗效优势，FDA 还建议使用整合病毒载体的 CAR-T 产品对患者进行 15 年长期随访以监测延迟不良事件。

美国FDA正在提高癌症CAR-T细胞疗法临床试验的门槛。

FDA生物制品评估与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad在《美国医学会杂志》（JAMA）上撰文指出，随机对照试验（RCTs）将成为未来CAR-T疗法审批的标准。

这一更为严格的临床指导方针，是在FDA此前致力于让患者更容易获得这些治疗方法之后提出的。

此前在6月，美国监管机构更新了现有已批准CAR-T疗法的风险评估与缓解策略（REMS），取消了医疗机构必须经过特殊认证才能提供这些疗法的要求。这一取消繁琐规定的决定，表明了FDA对以患者为中心的药物监管的承诺，以及对这类产品的热忱。

从单臂试验到随机对照：监管标准如何进化？

目前在美国市售的七种CAR-T疗法，最初都是根据针对复发或难治性疾病患者的单臂试验中观察到的“高而持久的反应”数据获得批准的。这些单组试验通常以反应率作为主要终点。然而，尽管FDA对所有CAR-T的研究方向，包括探索多靶点、快速制造技术、即用型（off-the-shelf）产品或体内基因插入等创新，都抱持着热忱，但这些生物制品的法定证据要求并未改变：即上市许可需要证明安全性以及有效性的实质性证据。

因此，Prasad提出了新的监管框架：对于寻求首次批准的新型CAR-T药物，以生存OS或时间至事件 (Time-to-Event)为主要终点的RCTs将成为首选方法。对照组必须考虑标准治疗方案（SOC），包括已获批的CAR-T产品。试验组需要证明其优于对照组。虽然单臂试验中持久的反应率数据可以用于支持加速批准，但确认临床益处仍需RCTs。传统的批准通常需要来自RCTs的直接临床终点（如总生存期）的有效性证据。

灵活变通：FDA对特殊情况的考量

FDA也认识到并非所有情况都适合进行RCT。Prasad提出了一站式试验方法。即在一个RCT中，可以提前分析反应率结果来支持加速批准，随后再通过评估时间至事件终点（如无进展生存期、无事件生存期或总生存期）来支持转为传统批准。此外，对于生长缓慢、总生存期数据需要数年才能成熟的癌症，FDA将根据具体情况考虑使用生物标志物（如微小残留病灶）作为替代终点，以支持加速或传统批准。对于罕见癌症或病情处于晚期的复发/难治性患者，进行RCT可能在伦理上或操作上不可行，在这种情况下，单臂研究仍可能是最佳方法。对于旨在治疗儿童癌症的产品，FDA表示将采取最大限度的监管灵活性来加快审评进程。

已获批CAR-T疗法的成功经验

迄今为止，共有7种CAR-T细胞疗法获批，靶向CD19和BCMA两种抗原，用于治疗六种不同的血液系统恶性肿瘤。尽管最初的批准是基于单组试验的高反应率（例如，用于治疗某些复发/难治性大B细胞淋巴瘤的Axicabtagene ciloleucel的ZUMA-1试验；用于多发性骨髓瘤的Idecabtagene vicleucel的KarMMa试验等），但已有多项RCTs被提交以扩大适应症：

• 用于支持二线大B细胞淋巴瘤适应症的TRANSFORM和ZUMA-7试验（参见表）。

• 用于支持早期多发性骨髓瘤适应症的KarMMa-3和CARTITUDE-4试验。

这些RCTs的后续总生存期分析显示，CAR-T治疗组与标准治疗相比，有统计学意义上的显著改善。例如，ZUMA-7试验中，与标准治疗组相比，干预组的中位无事件生存期有所延长（8.3个月 vs 2.0个月）。

延迟不良事件，包括继发性恶性肿瘤（如CAR阳性T细胞淋巴瘤），已在治疗数年后发生。目前，美国已有超过35,000名患者接受了现有获批的CAR-T疗法治疗，但对延迟不良事件的随访时间仍然有限。出于对安全性的高度重视，FDA目前建议使用整合病毒载体制造的CAR-T产品，需对患者进行15年的长期随访。