Nature重磅：一种常见药物，或许能预防新冠
来源：医药魔方 | 发布时间：2022-12-07
摘要：Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）在控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。这些发现有望为未来的临床试验奠定基础。
疫苗通过训练人体的免疫系统识别和清除SARS-CoV-2病毒，改变了COVID-19大流行的进程。然而，当个体免疫功能低下或感染某些病毒变体时，疫苗的功效可能要打折扣。尽管国际社会为全球疫苗公平分配做出巨大努力，由于疫苗成本和供应的差异，不是每个人都能接种疫苗。后疫苗时代，对于COVID-19的管理将转变为防止未接种疫苗的高危人群感染SARS-CoV-2。而使用全球广泛可获得的药物将提供解决方案。
12月5日，Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）在控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。这些发现有望为未来的临床试验奠定基础。
解决方案
为了帮助免疫功能低下的群体，这种针对SARS-CoV-2的药物不应当只在功能良好的免疫系统内才发挥作用。为了防止病毒通过变异逃避免疫监视，免疫系统甚至不应当对病毒发挥作用。
ACE2受体蛋白可以满足上述要求。ACE2位于人体细胞膜，是SARS-CoV-2进入和感染细胞的主要通道。为了研究ACE2的功能以及该蛋白如何影响病毒感染，实验人员用人类细胞创建了一种在体外生长的3D组织结构（类器官）以便在实验室中模拟不同器官。
UDCA可减少体外肺脏感染SARS-CoV-2病毒（来源：Nature）
通过类器官实验，研究人员发现阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR广泛存在于肝脏细胞表面，在身体其他部位也有分布。熊去氧胆酸（UDCA）是一种阻断FXR并可治疗某些肝脏疾病的药物。以UDCA处理人类肺、肠和肝脏类器官模型，ACE2水平显著降低，SARS-CoV-2细胞感染水平下降。
为确证这一发现，实验人员以UDCA处理仓鼠，结果表明这类药物可以预防SARS-CoV-2感染。进一步的验证实验中，研究人员在一对不适宜移植的捐赠人肺中测试UDCA。以SARS-CoV-2处理肺脏前，研究人员对肺脏进行通气并用血液样液体灌注以维持其活性。随后，以UDCA的生理盐水溶液处理其中一个肺脏，另一个肺脏仅以生理盐水处理作为对照。数据显示，UDCA处理的肺脏中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治疗的健康受试者中，病毒进入细胞主要入口的鼻细胞中ACE2水平降低，理论上可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。
鉴于UDCA在临床中广泛适用，目前已有的数据表明，因肝脏疾病服用UDCA的患者罹患COVID-19重症比例的可能低于未服用UDCA的人群。
影响
由于UDCA被使用广泛、可获得、具有成本效益、专利到期且易于制造和储存，这种药物的成本和分销不再成为公众获得这种药物的阻碍。由于这种药物并不针对免疫系统或病毒本身，因此对免疫能力低下的人群有效，并可能防止病毒产生耐药性。ACE2是很多冠状病毒进入细胞的入口，也许对未来的冠状病毒大流行有效。
这项研究在捐赠的人体器官中进行了药物测试，是首个概念验证。这种方法可以减少对动物实验的需求，同时提高临床前药物测试的预测能力。
研究结果表明，UDCA可在COVID-19的管理中发挥重要作用。然而，这项研究不是临床试验，必须进一步在大量个体中予以确认。研究人员建议，UDCA应该与疫苗接种联用，而不是取而代之。
幕后
这项研究在COVID-19大流行早期就开始了。当时发现阻断胆管细胞中的FXR可以降低ACE2的表达。进一步的研究发现，ACE是SARS-CoV-2的受体，接下来的一切变得顺理成章。研究人员推断，如果UDCA能够降低病毒进入细胞通道的表达，就可以预防SARS-CoV-2感染。但是在新冠暴发期间验证这一点非常具有挑战性，实验的每一步都受到干扰，试剂短缺、研究机构封锁、动物设施无法使用、人体组织不可得、临床受试者难以招募。
然而，当研究人员向大家分享这一发现时，得到了行业的大力支持。科学家现场交付了抗体；英国国家卫生服务局迅速在新冠暴发期间追踪到首个可以用于研究的人体肺脏组织；研究人员的医生同事自愿服用UDCA以确认ACE2表达水平。
参考资料：
[1] Teresa Brevini et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature. 2022.
[2] A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells.Nature. 2022.