摘要：国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）4月11日下发了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》及其起草说明（简称“意见稿”）。这是国家监管部门首次针对双抗药物开发提出的技术指引文件，也必将对中国双抗药物的研发产生深远影响。针对意见稿的整体内容，从企业临床策略和产业发展的角度谈一谈认识。
双特异性抗体（BsAb，以下简称“双抗”）是抗肿瘤新药的研发热点之一，药物研发加速增长，中国已经成为双抗开发的重要推动力量。据不完全统计，目前全球已经有1000多种双抗结构被报道，超过571款双抗处于临床/临床前研究阶段，中国处于临床前/临床阶段的双抗项目超过250个。
国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）4月11日下发了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》及其起草说明（简称“意见稿”）。这是国家监管部门首次针对双抗药物开发提出的技术指引文件，也必将对中国双抗药物的研发产生深远影响。针对意见稿的整体内容，从企业临床策略和产业发展的角度谈一谈认识。
原则出台正当时
双抗概念于1960年被首次提出，50年后全球第一款BsAb药物被欧洲药品管理局（EMA）批准。然而截至2022年4月，全球仅有5款多特异性抗体获得批准，包括2款抗肿瘤和3款非肿瘤治疗药物。资料显示，2020年5月，全球仅有不足100款双抗进入临床，国内有25款双抗进入临床；随着双抗开发迎来高速发展阶段，到2022年，全球肿瘤领域的双抗分子已有超过230个进入临床，而中国进入临床阶段的项目已经超过100个。
中国紧跟趋势且头部企业研发进度已显现。目前全球处于III期临床/申报上市阶段的双抗产品已有11款，中国自主研发的双抗占有4席，康方生物独揽2席，包括卡度尼利（PD-1/CTLA-4，已报产）和AK112（PD-1/VEGF），康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和恒瑞医药的SHR-1701（PD-L1/TGFβRⅡ）。其余临床双抗少部分处于II期阶段，绝大部分处于I期或申报临床阶段。
在双抗在全球范围内的爆发浪潮下，出台双抗临床研发技术指导原则意味着监管部门对双抗临床开发价值或意义的充分认可和鼓励。通过完善审评审批制度，明确双抗这类的产品开发和上市路径，使得双抗的临床开发、上市、上市后监管等有据可依，对明确双抗开发的预期、加速后续产业发展、降低风险具有重要意义，并将引导和推动双抗药物的科学性创新发展。也就是说，从双抗的开发现状和中国双抗全球地位来看，出台指导原则正当时。
开发门槛进一步提高
意见稿要求双抗新药开发思路应基于临床需求，这与CDE此前出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》也是一脉相承的。
任何一款肿瘤新药的开发都应该基于充分合理的科学抗肿瘤作用机制，尤其是比单抗结构更复杂的双抗，更非简单排列组合的概念，意见稿基于此也强调双抗临床前药物研究的重要性地位。
文件提出，要确定合理的研发立项，强调需要将双抗药物为一个全新的整体来全面考虑有效性和安全性，并明确提出要“以临床需求指导抗体设计”，着重对靶点选择、结构设计及优选提出了要求指引。
文件还提出要“以科学设计实现机制创新”，明确了双抗的开发可以通过空间重排产生新的药效和/或通过时间维度实现搭载运输功能等作用机制的创新，来实现解决单抗或联合用药不能解决的问题。
同时，征求意见稿强调了药物本身的研究和开发对临床价值的影响。这要求开发者需要对双抗靶点本身、靶点之间、靶点组合形成新的结构体的作用机制的特点和差异需要有扎实的研究，即靶点选择、优选结构、协同生物学效应等的科学性研究。
此外，还应扎实开展非临床药效学研究以支持双抗的理论机制和目标。这些研究，将帮助开发者在进入临床研究前更清晰地认识到该双抗是否存在比单抗或者单抗联合疗法具有更好的安全性、有效性和耐受性等优势。
指导原则通过对双抗临床前和临床开发一系列关键环节提出指引要求，既是对双抗临床开发提出了实施指引，规范开发秩序，减少盲目行为，又进一步提高了双抗的开发门槛。这对于康方生物、康宁杰瑞等成熟的双抗头部企业而言或是利好，提高竞争壁垒，相当于加深护城河；但对于尚未成熟的想要进入双抗领域的玩家来说，挑战或许更大。
鼓励深入探索临床优势
征求意见在临床研发中需要关注的问题中，阐述了双抗在临床研发过程中，不同于单抗类产品，在临床试验风险控制、最佳给药策略的确定、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面需特别关注的问题。
这些针对双抗临床研究的关键环节的方向性指引要求，一方面可以帮助开发者更清晰地进行临床试验的筹备工作和计划，另一方面仍旧是从患者获益和临床价值的角度对临床研究提出了更高的要求。这不仅有利于具有临床价值药物的加快获批，同时也保障了参加临床试验患者利益，提高临床资源和审评资源的利用效率的作用。
相关技术要求之外，对照组设计的要求是产业和市场重要关注点之一。征求意见稿指出，原则上应选择最优标准治疗（SOC）为对照，并列举了三种情形的对照组要求，这一提法与FDA要求与“标准疗法”对照的原则也并无差异之处。
业界最关注的莫过于双抗与单抗头对头研究。如果某适应症的最优SOC是单抗药物，那么所有对应适应症的新药开发都需要与该单抗做头对头，这并不是双抗独有的。换而言之，征求意见提及的内容，并非新要求，仅仅就双抗的情况做了单独说明。
据公开数据统计，国内双抗涉及靶点中，PD-1/PD-L1占61.5%，CD3占27%，CD3单抗在全球范围内尚未成药，因此双抗与单抗对照的情形预计会主要集中在PD-1/PD-L1相关的双抗和单抗。情形一提出：最优SOC包含双抗的构成靶点单抗或联合用药就需要头对头。
一般而言，在国内获批并被指南推荐，同时药物可及性不存在大的问题，即界定为SOC。国内多个PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性的NSCLC已经获批，因此今后在这样的适应症开展研究，需要考虑与PD-1/PD-L1抑制剂头对头对照研究。但对于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC，目前SOC还是化疗，PD-1/PD-L1抑制剂没有获批，因此今后在这样的适应症开展研究，只需要开展与化疗对照的头对头研究。
需要看到，与单抗进行头对头研究，也不会对双抗开发带来阻力，反而对龙头企业的价值会有巨大的提升。PK成功的产品将获得上市，树立新的标准治疗，还能促进资源投入新靶点药物的开发。
目前龙头企业已经进入开发阶段的双抗中，按照笔者了解的信息以及相关产品的临床前研究结果来看，开发者对于头对头PK单抗应该有较强信心。并且如国内康方生物卡度尼利治疗R/M宫颈癌上市申报数据已经比PD-1单抗翻倍不止，该药的联合疗法在胃癌、肝癌等方面的数据也远优于PD-1联合疗法，另外还有康方AK112单药和联合化疗在多个肺癌II期领域的结果也令人鼓舞，目前已开展多个III期注册性研究。
当然，研究成本肯定会有所提高，但是一旦打败单抗，则双抗成为新的SOC则会变成企业巨大的护城河。不过，双抗挑战单抗PK失败的也有先例，比如Merck的PD-L1/TGFβ对照K药的研究已经终止。其余两个情形的情况描述清晰直白，不作更多评论。
对从业者的3点启示
征求意见稿作为CDE官方认知和态度，也会对企业产生长期影响。对于专注于双抗开发的企业而言，可以从以下几个方面着手：
一是要提升自主创新研发实力，不断深入源头创新。征求意见稿引导开发者形成从靶点研究开始的向后端延伸进行产品开发的能力体系。例如，如果企业的2个靶点单抗都是自主开发的，所谓“自己家的孩子自己最了解”，在此基础上进行双抗开发会容易很多，也才能为监管部门提供更多更具说服力的临床前研究证据，以说明该双抗在机制上存在优于相关靶点单抗的可能，进而支持该双抗进入临床研究阶段。
如果开发者对双抗本身的研究不够充分，产品可能甚至无法获得临床批件，临床试验方案和上市申报过程所涉及的大量支撑材料，对那些过度依赖license in企业可能存在较大挑战。因此企业向前延伸，完善药物开发上游能力，包括双抗平台等体系将成为基础能力。相应地，开发者的团队能力、资金实力等基础条件的实力也将需要变得更高。
二是产品开发思维需要进行深刻转变。产品开发要从创造临床价值的视角出发去争取商业价值。征求意见稿提出，双抗要解决单抗不能解决的问题，当前环境下主要指的其实就是PD-1/PD-L1不能解决的问题。具体可以从以下几个方面寻找开发思路：
单抗药物的原发/继发耐药的市场机会。PD-1/PD-L1单抗尚未覆盖的疾病/类型仍有很多。临床经验表明，即使某些特定患者（如高PD-L1表达）对PD-1/PD-L1单抗有治疗响应，但仍有＞50%患者对其无响应。此外，PD-1/PD-L1单抗耐药率较高，根据已有数据，其治疗GC、SCCHN、NSCLC、黑色素瘤的继发耐药率分别高达71%、54%、55%、60%！这些相关领域正是双抗药物发挥其价值的重要领域。
PD-1/PD-L1已经获批覆盖的适应症领域仍有再细化的空间，值得深入研究，创造市场，填补空白。
以双抗为基础进行联合疗法探索争夺挑战同样存在巨大的发展空间。随着越来越多的抗肿瘤机制和靶点被发现，联合治疗的药物不可能无限叠加，因此双抗的开发，为今后更多联合治疗策略提供空间和验证的机会；一旦获批上市，双特异性抗体通常比两个机制药物联合使用更加安全，也在临床应用中具有天然的优势。
在扎实的药物机制研究基础上，尽早以强大信心挑战单抗的SOC，一旦将双抗为基石的疗法变成新的SOC，依托双抗产品本身的诸多优势特征，将为开发者建立短期难以撼动的护城河。
避开热门靶点，开发非PD-1为基础的双抗。对于已有PD-1产品的平台，可优先布局可以和PD-1联合使用的双靶点抗体；避开同质性竞争，协同管线已有PD-1产品快速提高已有PD-1适应症壁垒。
三是尽早将双抗推进至III期临床阶段。在指导原则正式实施之前，能进入III期临床的双抗治疗方案都将成为企业的重要资产。
总体而言，在引导和规范行业发展的基础上，对于自主开发体系完善，靶点研究深入，组合能力越强，越多产品/适应症进入III期临床的领先企业明显利好，对于依托外力的企业发展模式带来较大的挑战。但是，双抗发展刚刚兴起，市场发展的蛋糕一定是为实力和认知能力强，思维转变快，执行效率高的企业准备。