面对新冠变异病毒迎来新挑战
来源：综合整理 | 发布时间：2021-01-21
辉瑞/BioNTech公布最新研究结果
1月21日，辉瑞公司（Pfizer）和BioNTech公司联合宣布，一项体外研究的结果提供了额外数据，显示接种新冠疫苗BNT162b2个体的血清仍然具有中和新冠病毒突变株B.1.1.7的能力。这一结果发表在预印本网站bioRxiv上，并提交给同行评议期刊。
B.1.1.7是新冠病毒的一种快速传播突变体，最初在英国检测到。它携带比通常数量更多的基因变异，其中10个突变位于刺突蛋白。BioNTech和辉瑞之前公布的一项体外研究数据显示，针对其中受到关注的一个关键突变N501Y，接种BNT162b2个体的血清仍维持有效的中和能力。
然而，B.1.1.7病毒株除了携带N501Y以外，还携带其它基因突变。因此在这项研究中，科学家们将B.1.1.7病毒株的完整刺突蛋白表达在VSV病毒表面，使用它来检测接种BNT162b2个体的血清的中和效力。
研究人员从参加BNT162b2的1/2期临床试验的16名志愿者中获得了血清样本。其中8名为18-55岁，8名为56-85岁。血清样本在接种第二剂疫苗后第21天获得。研究人员比较了这些血清对表达两种不同刺突蛋白的假病毒的中和能力。一种表达B.1.1.7病毒株的刺突蛋白，而另一种表达不含突变的基准病毒株的刺突蛋白。
研究结果显示，这些血清对表达B.1.1.7刺突蛋白的假病毒的中和能力与表达不携带突变的刺突蛋白的假病毒相比没有生物学上的显著差别（”no biologically significant difference”）。
研究人员在论文中指出，BNT162b2的免疫血清仍然具有针对携带B.1.1.7刺突蛋白的假病毒的中和能力，意味着B.1.1.7逃避BNT162b2介导保护能力的可能性很小。目前，中和抗体滴度的降低与对COVID-19的保护能力之间的关系尚未得到确定。由于新冠疫苗会同时激发针对多个新冠病毒表位的抗体反应和T细胞反应。因此，即便免疫血清的中和能力有所下降，疫苗仍然可能维持保护效力。
不过研究人员也同时指出，虽然血清的中和效力得到维持令人鼓舞，但是他们仍然需要不断监控新冠病毒的变异，并且追踪变异对新冠疫苗保护能力的影响。“未雨绸缪”地为更新疫苗做准备是谨慎的选择。BioNTech公司的mRNA疫苗平台可以通过改变编码疫苗的mRNA序列对疫苗进行更新。辉瑞和BioNTech公司认为这一技术平台的灵活性让它们能够迅速根据病毒的变异对疫苗做出更新。
新冠病毒变异 礼来、再生元抗体疗法面临挑战
由于需要定量给药，礼来（Eli Lilly）和再生元（Regeneron）的COVID-19中和抗体在美国输液的速度缓慢，现在又面临新冠肺炎病毒变异后，疫苗疗效可能会丧失的困境。
根据世卫组织发布的每周流行病学报告显示，目前全球60个国家和地区已出现英国发现的变异新冠病毒，23个国家和地区已出现南非发现的变异新冠病毒。目前两家公司正争先恐后地试图了解现有抗体对这些变种病毒的功效，而其他制药商则希望能够通过开发新产品改善剂型和病毒变种的问题。
去年10月，礼来bamlanivimab获得FDA的紧急使用授权(EUA)，用于治疗不住院的新冠患者，剂量为700毫克。试验结果显示，bamlanivimab可将养老院居民感染新冠的风险降低80%。礼来此前已向美国政府出售95万剂bamlanivimab抗体，该公司发言人还表示，礼来公司认为该药“应该”对源自英国的新菌株保持完全的活性。但是对于另一株南非变种病毒却得出了完全不同的结论，礼来称该公司的测试表明“第一代抗体疗法包括bamlanivimab，etesevimab等可能对南非变种病毒株无效。”
本月12日，再生元制药刚刚宣布美国政府已同意额外购买125万剂抗体鸡尾酒疗法（包括单抗药品Casirivimab与Imdevimab）。目前，非住院患者急诊使用的授权剂量为一次性输注2400毫升抗体鸡药品 (1200毫升Casirivimab和1200毫升 Imdevimab)。再生元发言人对于新冠肺炎病毒发生变异则自信地表示，“到目前为止，基于对这些新新型变种病毒和抗体的了解，包括来自初步中和分析的数据，以及针对目前正在流行的其他病毒变种的数据，都表明了我们的抗体混合物仍将有效抵抗新菌株。”该公司女发言人指出，联合疗法中的一种再生元抗体“可能”对南非变种病毒无效，但另一种抗体仍然有效，“这就是联合疗法的优点，也就是降低风险”。
再生元表示，“众所周知，病毒会随着时间而发生变异，因此新冠肺炎出现新的变种毒株并不令人惊讶。这也是我们在传染病防治计划中采用多抗体方法联合治疗的原因”。由于礼来和再生元抗体药物是需要再医疗保健提供者的监督下输液的的，因此施打的速度比预期的要慢，主要的原因是因为该药物只批准给那些通常不在医院的轻度至中度疾病的患者使用。
日前《华尔街日报》报道称，注射和预防病毒变异的新抗体也正在积极研究中。比如阿斯利康（AstraZeneca）正在研究抗体组合AZD7442预防感染和接触新冠肺炎后预防感染的疗效，预计招募4000名患者进行试验。去年10月，阿斯利康宣布已从美国政府获得4.86亿美元资金资助，以资助其抗SARS-CoV-2抗体鸡尾酒疗法AZD7442的两项3期临床试验。
阿斯利康希望将治疗药物的剂型改成注射，而不是输液，提高患者的治疗便利性。阿斯利康还正在与药房连锁进行沟通，希望最终希望直接能够在各个地区中COVID-19检测呈阳性的患者开放AZD7442自行注射的使用权。
除了给药方式面临挑战之外，其他生物技术公司还在研究可以更广泛地防御Sars-CoV-2变种病毒的抗体药物。根据《华尔街日报》报道称，Vir生物技术公司是一家没有上市产品的新型生物技术公司，该公司目前正在根据2003年SARS患者的病毒样本推进3期临床研究，Vir研究人员将该药物设计为即使新冠病毒突变后，药物仍然具有保护性。Vir首席执行官George Scangos告诉《华尔街日报》，Vir正在进行药物临床输液测试，不过该公司也在研究药物的注射剂型。此外，另一家新兴生物技术Adagio Therapeutics计划根据SARS患者的样本开发抗体药物。Adagio认为，该药对将来可能会出现的COVID-19变种病毒和类似的冠状病毒都有一定的疗效。
Moderna启动更新版新冠疫苗开发
Moderna公司宣布，该公司开发的新冠疫苗mRNA-1273在体外实验中显示出对新出现的新冠突变病毒株的中和活性。接种新冠疫苗个体的血清对包括最初在英国和南非发现的B.1.1.7和B.1.351病毒株在内的多种关键性突变体产生中和效应。B.1.1.7变体对中和滴度无显著影响。与先前突变体相比，针对B.1.351突变体的中和滴度虽然降低了6倍，但是仍然高于预计能够提供保护的水平。
Moderna公司还表示，为了提前预防新冠突变病毒对疫苗长久保护能力的影响，该公司已经启动临床前和1期临床研究，检验一款针对新冠突变病毒株的mRNA疫苗（mRNA-1273.351）作为增强疫苗的功效。
在这项研究中，Moderna公司和美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的研究人员合作，利用慢病毒或VSV病毒载体表达携带不同关键性基因突变的新冠病毒刺突蛋白。例如被发现提高新冠病毒传播力的D614G和N501Y突变，以及被怀疑让新冠病毒逃避中和抗体识别的E484K突变。研究人员还用VSV病毒载体构建了表达B.1.1.7和B.1.351病毒株的完整刺突蛋白的假病毒。这些假病毒携带着这两种新冠突变病毒刺突蛋白上所有的基因变异。
然后，研究人员从参加Moderna公司新冠疫苗1期临床试验的8名受试者中获得免疫血清，并检验它们对这些假病毒的中和能力。这些受试者相隔28天接种了两剂mRNA-1273新冠疫苗，血清在接受第二剂疫苗接种后1周时获得。
中和实验结果显示，针对B.1.1.7病毒株或者B.1.1.7病毒株上携带的N501Y突变以及其它基因突变，免疫血清的中和抗体滴度没有显著的变化。
针对B.1.351病毒株或这一病毒株上携带的基因突变，研究发现，携带包括E484K在内的部分基因突变的假病毒让中和抗体滴度下降2.7倍，而携带B.1.351病毒株刺突蛋白上全套基因突变的假病毒让中和抗体滴度下降6.4倍。研究人员在文章的讨论环节指出，即便出现下降，中和抗体的滴度仍然保持在较高的水平（~1/300），高于此前在恒河猴中进行攻毒实验时发现能够提供保护能力的中和抗体水平。而且目前的研究没有发现B.1.351能够完全逃避免疫血清的识别。所有8位参与者的血清都能够中和B.1.351，只是滴度有所下降。
Moderna公司今天同时宣布，虽然预计接种两剂新冠疫苗能够对近期出现的新冠突变病毒产生保护作用，但是为了预防病毒继续演变带来的潜在影响，该公司已经从两个方面进行下一步疫苗开发。第一个策略是检测在接种两剂疫苗之后，再增加一次mRNA-1273接种对中和抗体滴度的影响。这第三剂接种有可能将中和抗体的滴度进一步提高，确保即使对新冠突变病毒的滴度有所降低，仍然能够产生保护作用。
另一个策略是开发针对新出现的B.1.351突变株的增强疫苗（mRNA-1273.351）。Moderna公司即将展开mRNA-1273.351的临床前和1期临床研究，评估它能否提高对特定突变株刺突蛋白的中和能力。该公司预计，不论是mRNA-1273还是mRNA-1273.351，都可以作为增强疫苗，与其它在研新冠疫苗联用，提高中和抗体滴度。
“在与新冠病毒的战役中，我们认为随着病毒的进化，积极主动势在必行。这些数据增强了我们的信心，即Moderna的新冠疫苗应该对这些新检测到的突变株具有保护作用。”Moderna公司首席执行官Stéphane Bancel先生说，“出于高度谨慎并且利用我们mRNA平台的灵活性，我们正在将针对最初在南非发现的新冠突变病毒的增强候选疫苗推进临床试验，以确定它对这种以及未来的新冠病毒突变体是否会更有效。”